破解“癌王”早诊难题！五种血液标志物组合能精准捕捉早期胰腺癌，效果优于现有检测方法

PDAC的预后与诊断时机密切相关，数据显示，在ⅠA期确诊的患者5年生存率相比Ⅳ期可提高约80%，充分说明早期检测对于改善临床结局至关重要。然而，PDAC的早期诊断仍面临诸多挑战。首先，由于其在普通人群中发病率相对较低，现行指南推荐对特定高危人群进行系统性监测，但现实中筛查的普及度并不理想。其次，现有的主要监测手段，如超声内镜和磁共振等影像学检查虽能提高早期诊断率，但在检出晚期病变及筛查间期肿瘤方面仍存在局限。因此，临床上亟需能够与影像学互补的新型检测工具。

目前，临床常用的生物标志物CA19-9主要用于监测疾病负担，而非早期检测，且其阳性预测值较低。近年来，多项研究致力于将CA19-9与其他生物标志物联合，以提升诊断性能。其中，研究者基于机器学习算法开发了一种名为PancreaSure的新型血液生物标志物组合（由TIMIP1、ICAM1、CTSD、THBS1、CA19-9组成）。在模型开发阶段，该组合在高特异性设定下，已显示出在区分Ⅰ期和Ⅱ期PDAC与遗传性/家族性高危对照方面的优异灵敏度。为进一步确认其临床价值，研究人员在独立队列中对PancreaSure的诊断性能进行临床验证。结果显示，PancreaSure在区分早期PDAC患者与高危对照人群方面，敏感性达78.5%，特异性为93.5%，显著优于现有CA19-9检测。此外，该检测在Ⅰ期与Ⅱ期PDAC之间、以及在有或无遗传/家族易感性的对照组之间，表现均保持一致。

研究方法

本研究为一项国际多中心诊断验证研究，旨在大型独立队列中评估PancreaSure检测对早期PDAC的敏感性和特异性。研究纳入人群包括，新近诊断为Ⅰ期或Ⅱ期PDAC且未接受过治疗的患者；因携带PDAC易感基因的致病性胚系变异、PDAC强家族史或既定指南确定的临床病史而具有较高PDAC发病风险的控制；无遗传或家族易感性、基于临床症状被怀疑患有PDAC但后期经影像学检查排除的控制。

研究结果

本研究以盲法回顾性分析了1066例患者的血清样本（病例组N=202例，对照组N=864例）。所有患者的平均年龄为（62±9.2）岁（四分位距为14.75岁）。确诊PDAC患者的平均年龄（68±9.3岁；四分位距13岁）显著高于对照组（60±8.6岁；四分位距13岁，组间差异具有统计学意义（P<0.001）。PDAC病例的性别分布基本均衡（男性50.5%，女性49.5%），但对照组中女性占比更高（62.4%）。大多数PDAC病例（80.2%）为散发性，即患者未携带已知的胚系基因突变且无明确家族史。

个体分析物表达水平

研究系统分析了各分析物的表达水平与年龄、性别、PDAC患病状态及肿瘤分期的关联。结果显示，PDAC病例组和对照组之间的分析物水平存在显著差异（P<0.001）。然而，在Ⅰ期与Ⅱ期PDAC患者之间，未观察到各生物标志物表达的显著不同。同时，分析未观察到年龄与生物标志物水平之间存在关联。在性别方面，TIMP1、ICAM1、THBS1及CA19-9的水平在男性与女性患者间未见差异。但在女性对照组中，CTSD的水平显著高于女性病例组（P=0.0029）。此外，研究还评估了不同样本采集中心间的生物标志物测量结果。

临床表现

• 总体性能：PancreaSure检测PDAC的敏感性为78.2%，特异性为93.5%（表1、图1A~B）。该检测的敏感性显著优于单独使用CA19-9（P<0.001），且在Ⅰ期与Ⅱ期PDAC病例之间的诊断性能未见显著差异。在前期研究中开发的两种简化版检测方案（版本2省略THBS1，版本3省略CTSD），在所有测试组中均表现出与PancreaSure相似的诊断性能。
  

表1. PancreaSure与CA19-9在全队列及Ⅰ期与Ⅱ期PDAC中的诊断效能比较

图1. 显示PancreaSure与单独使用CA19-9在整个队列(A)及Ⅰ期与Ⅱ期PDAC间(B)性能表现的ROC曲线

• 遗传/家族易感性：在携带PDAC易感基因致病性突变或具有PDAC强家族史的高危人群中，检测敏感性（77.5%）与普通人群（78.4%）相当（P=0.99）。然而，检测特异性显著优于普通人群（95.3% vs. 85.6%，P<0.001）（表2）。
  

表2. 在遗传/家族性与非遗传/家族性群体中的性能表现

诊断确定性

蒙特卡洛模拟显示，诊断确定性在评分区间两端最高，并随着评分接近临界值而逐渐降低（图2A）。值得注意的是，在1066例样本检测结果中，999例（93.7%）具有100%确定性，仅19例（1.8%）的确定性低于80%。将PDAC阳性与阴性结果分组分析时也观察到相似规律。在该分析中，90.7%的阳性结果和94.5%的阴性结果达到了100%的确定性（图2B）。

图2. 诊断确定性分析结果

样本采集后储存时间影响

在之前的分析验证研究中，特征分析物在-80°C下可稳定保存长达4周。由于本研究为回顾性设计，部分样本已在-80°C下储存长达10年。在储存时间小于5年的样本中，PancreaSure检测PDAC的敏感性为82%，特异性为95%。在储存5年及以上的样本中，敏感性和特异性分别下降至75%和84%（图3）。敏感性在不同储存时间组间的变化不显著，而特异性的下降具有统计学意义（P<0.001）。

图3. 基于样本储存时间的检测性能。

不同采集中心的检测表现

基于样本采集中心的分析显示，各中心的检测特异性介于83.3%~100%之间，敏感性介于0%~100%之间。有两个中心出现0%敏感性的情况，主要原因是这两个中心各自仅提供了一例病例样本，且该样本检测结果均为PDAC阴性。

探索性分析

• 年龄、良性胰腺疾病与既往恶性肿瘤：研究评估了PancreaSure在年龄≥65岁、吸烟者、以及患有糖尿病、胰腺囊性病变（直径<3 cm）或在样本采集前≥3年患有活动性非PDAC癌症的患者中的性能。在上述各亚组中，检测的敏感性均≥73%，特异性均≥91%。单独使用CA19-9在CA19-9低表达者（CA19-9 <37 U/mL）中未检测出任何癌症，而PancreaSure在此类被漏诊的72例患者中识别出了29例PDAC。
  

• 性别对检测结果的影响：鉴于发现CTSD表达存在性别差异，研究比较了PancreaSure在男性和女性中的性能。结果显示PancreaSure的检测敏感性（P=0.43）与特异性（P=0.78）在男性和女性之间均无统计学差异。

研究结论

研究结果表明，PancreaSure是一种高性能的生物标志物检测方法，有助于早期PDAC的检出。总体而言，这项工作是朝着提高早期诊断成功率迈出的重要一步。

讨论

本研究成功在一个独立于模型开发队列的大型临床人群中，验证了新型血液生物标志物组合PancreaSure在检测早期（Ⅰ期与Ⅱ期）PDAC方面具备优异的诊断性能。该检测在区分早期PDAC与高危对照时表现出78.2%的敏感性和93.5%的特异性，且在Ⅰ期与Ⅱ期间、以及不同遗传/家族背景的高危人群中性能保持稳定。特别值得注意的是，其在遗传性或家族性高危对照组中特异性达95.3%，展现出优异的鉴别能力。尽管研究存在回顾性设计的局限、人群基线特征不平衡、以及对于良性胰腺疾病的诊断性能尚未评估等问题，但本研究仍在PDAC早期检测领域迈出了坚实一步。未来需要通过更大规模的前瞻性研究进一步验证其临床效用，并探索其在晚期PDAC及其他胰腺疾病中的表现。