“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2026年1月第三十六期

点评专家

03

欧洲地区非酒精性脂肪肝疾病与2型糖尿病共病的时空负担、风险因素及遗传关联：一项多数据库分析

本研究首次联合运用全球疾病负担2023数据与孟德尔随机化（MR）分析方法，系统揭示了欧洲地区非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与2型糖尿病（T2DM）的共患病负担、时空变化规律及其遗传层面的因果关系，并突出中心性肥胖在二者之间的关键联接作用。

研究首先通过地理热图展示了2023年NAFLD和T2DM的年龄标准化发病率（ASIR）在欧洲国家的分布。通过共病优势分析，验证了两种疾病负担的相关性。利用Joinpoint回归，研究分析了1990-2023年间欧洲三大区域（中欧、东欧、西欧）的疾病负担趋势时，发现ASMR和ASDR在中欧和东欧呈波动增长，而在西欧自2003年后显著下降，生动体现了卫生政策干预的成效，为针对相关代谢性疾病的精准公共卫生干预提供了重要科学依据。

通过年龄分解分析显示，NAFLD和T2DM的负担随年龄增长而加重，但NAFLD在青少年群体中发病率最高，而T2DM的发病高峰出现在中年。另外，NAFLD在40岁以下人群中的负担加速增长，提示年轻化趋势，这可能与青少年肥胖发病率升高相关，也提示干预必须从青少年抓起。

SDI与疾病负担的关联趋势曲线呈现“倒U型”形态——即疾病负担峰值出现在中高SDI国家，而非最高SDI国家。这一发现提示我们，公共政策需避免国家经济发展以公民健康为代价。基于GBD的风险归因分析揭示了欧洲NAFLD和T2DM的驱动因素的时空异质性，即从行为风险转向代谢风险。环境改善的益处被不良生活方式抵消，给我们敲响了警钟。最后的孟德尔随机化分析揭示其遗传方面的因果关系，有效地减轻了残余混杂因素的干扰，发现腰围是两种疾病最核心的因果驱动因素，中心性肥胖为两者的核心连接点。以上结论均为针对相关代谢性疾病的精准公共卫生干预提供了重要科学依据，体现了该研究具有一定的临床价值。

但，NAFLD和T2DM两者均属于代谢综合征，共享胰岛素抵抗、慢性炎症等病理机制，常同时发生，聚焦这两者的共病模式探讨缺乏一定的新颖性。其中孟德尔分析部分，数据挖掘并不深，只进行了双样本分析，且遗传工具对复杂行为表型的解释方差有限，可能导致低估因果效应。且该研究为纯生信分析论著，未来建议开展真实世界队列研究，结合基础研究深入解析两种疾病共同的发病机制，以进一步揭示此类疾病共同的生物学通路，为将来的临床预防及治疗提供切实的新手段。另一方面，GBD提供的是群体层面数据，无法获取个体水平的共病诊断信息，因此该研究结论可能不适用于某些个体。后续研究可尝试整合多组学数据，更全面分析两种疾病潜伏的关联性。

T2DM和MASH肝硬化的病理生理学之间关系密切，T2DM持续时间和血糖控制不达标可能增加肝硬化和其他肝脏相关并发症的风险；目前已有很多研究提示广泛使用的降糖药SGLT-2i具备改善MASLD和MASH患者临床结局的潜力，这项回顾性队列研究利用美国TriNetX数据库，探究在合并MASH肝硬化和2型糖尿病的患者中使用SGLT2i对比其他降糖药物对全因死亡和疾病特定终点事件风险的影响，填补了此前SGLT-2i在MASH肝硬化和T2DM患者中作用的大规模真实世界研究的证据空白，具有明确的临床转化价值。

本研究使用TriNetX全球多中心电子健康数据库，纳入超5万患者，其中SGLT-2抑制剂组6833例，其他降糖药组6449例，样本量充足，统计效能较高。该研究采用一对一倾向评分匹配，平衡了人口学特征、合并症、合并用药等关键混杂因素，模拟随机化过程，增强了组间可比性。终点涵盖全因死亡率、肝功能失代偿、MALO（主要不良肝脏结局），符合肝病临床试验趋势。采用 Cox 比例风险模型估算危险比 (HR) 及 95% 置信区间 (CI)。研究发现，使用SGLT2i的患者较使用其他降糖药物的患者，全因死亡（HR 0.58，95% CI 0.53-0.63）、肝功能失代偿（0.85，0.81-0.90）和主要肝脏不良结局（MALO，0.88，0.83-0.93）风险均显著降低。次要结局提示腹水风险降低12%，HE降低13%，HRS降低23%。

以上证据表明，SGLT-2抑制剂的治疗价值远远超出了糖尿病患者的血糖控制。具体的生物学机制在文章的讨论部分作者也引用了很多文献进行了讨论。但该研究仍存在一定的局限性：首先，这是一项回顾性研究，无法确定因果关系，后续需开展前瞻性RCT验证，亦或尝试目标试验模拟的方法增加证据强度；虽经匹配，仍无法完全排除残余混杂（如未记录的生活方式因素、肝硬化严重程度、用药的具体细节）；其次，通过ICD-10代码识别结局，可能存在误分类；第四，在PSM中将性别作为协变量以减少混杂，这限制了研究者在男性和女性之间分别比较结果的能力。分层分析会破坏协变量平衡，因为在匹配过程中使用了性别；最后，由于数据集的结构，无法确定特定原因的死亡率。

本研究为SGLT-2抑制剂在MASH肝硬化合并T2DM患者中的肝保护作用提供了有力的大规模真实世界证据，尤其是全因死亡率降低的结果令人鼓舞。未来可进一步探索SGLT-2抑制剂在不合并糖尿病的MASH肝硬化患者中是否有效。最后，临床研究结论终需基础研究进一步阐明现象背后的病理生理学机制。

T2DM患者常合并脂肪肝，被认为部分与从头脂肪生成（DNL）升高有关。肝脏中，长期升高的胰岛素引导底物进入三羧酸（TCA）循环，而不是酮的生成，同时上调参与DNL的酶使DNL升高，DNL可抑制脂肪氧化，导致脂肪在肝脏中堆积。过多的脂肪可损伤胰腺β细胞功能引起胰岛素抵抗。限制碳水化合物摄入通过改善糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯和收缩压减少药物的使用，目前已被推荐作为T2DM个体的一线治疗。低碳水化合物摄入可减少胰岛素分泌，促进酮生成，增加脂肪氧化，消耗肝脏脂肪，降低对胰腺β细胞的脂毒性，对代谢内分泌疾病的益处是众所周知的，然而有益机制仍未完全阐明。本研究通过在轻度T2DM患者中对比更低碳水化合物摄入的生酮饮食（KD）和等热量低脂饮食（LFD），来验证其假设，KD主要通过在肝脏降低DNL产生，增加肝脏脂肪氧化，进而减少对β细胞的脂毒性，促进其功能的恢复。

研究队列实际入组43例，受试者采取KD或LFD，在基线和12周测定空腹血糖和肝脏脂肪含量，分析禁食12小时 DNL标志物丙酮酸和棕榈油酸，以及衡量β细胞功能的急性C肽对葡萄糖的反应（ACP）等。结果显示，在饮食干预的第12周，两组受试者的平均体重和血清胰岛素均略有下降，但组间无差异；KD组肝脏脂肪减少的程度显著高于LFD组（52% 和26%）；KD组DNL标志物丙酮酸和棕榈油酸均显著降低（-23% 和 -32%），LFD组无变化；KD组ACP和胰高血糖素与C肽的比值均高于LFD组；肝脏脂肪的变化与丙酮酸、棕榈油酸和ACP具有相关性。

本研究的亮点在于很好地验证了一个新的设想，更低碳水化合物的摄入（KD）可以显著降低轻度T2DM患者肝脏的脂肪含量，减少体内DNL的产生，恢复其β细胞的功能，为KD抑制DNL产生和减少肝脏脂肪沉积的机制研究提供了思路。本研究存在的局限性主要有：1、受试者数量较少，且仅在轻度T2DM患者中得到验证，存在局限性；2、饮食干预的成功取决于受试者的主观意志，需要避免干扰因素。

该研究对于有脂肪肝的轻度T2DM人群具有一定临床指导价值，可尝试通过生酮饮食促进该人群脂肪肝的逆转，促进胰腺β细胞功能的恢复。

06

2型糖尿病患者中，胰高血糖素抑制功能受损并伴有肝脏脂肪堆积介导的更差的血糖控制

T2DM患者有50%~70%伴有代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD），两者间存在双向病理生理相互作用，MASLD-T2DM共病会显著加剧疾病进展。胰高血糖素由胰腺α细胞分泌。肝脏脂肪变性通过抑制参与氨基酸运输的关键基因和尿素循环功能破坏肝脏-α-细胞轴反馈功能，导致全身氨基酸积累、α细胞过度增殖和胰高血糖素分泌失调，升高餐后血糖，恶性循环加剧肝脏的脂肪沉积和α细胞功能障碍。但肝脏脂肪的含量对餐后血糖动力学变化的影响，以及和胰高血糖素分泌失调的关系并不清楚。本研究旨在通过测定不同程度肝脏脂肪变性的T2DM人群（包括性别差异）在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）不同时期胰高血糖素的分泌状况，评估MASLD对胰腺α细胞功能障碍的影响。

研究共纳入604名T2DM患者，肝脏脂肪变性程度采用CAP阈值分类（轻度≥238dB/m，中度≥259dB/m，重度≥292dB/m），监测OGTT不同时间点（0、30、60、120、180分钟）血糖、胰岛素和胰高血糖素动态变化，其中287名受试者在OGTT前72小时进行连续血糖监测（CGM）和胰岛素计算，用来估测不受红细胞影响的糖化血红蛋白（HbA1c）和调整混杂因素，通过计算分析评估肝脂含量对餐后胰高血糖素抑制的影响，同时对不同性别人群的差异进行比较。结果显示，有MASLD的T2DM患者表现出餐后胰高血糖素抑制的严重受损；肝脏脂肪变性的程度与受损的胰高血糖素抑制之间存在很强的关联，重度脂肪变性与高胰高血糖素血症显示出最强的相关性；中、重度脂肪变性患者在OGTT早期阶段（0-30分钟）胰高血糖素抑制功能显著受损；男性比女性显示出更明显的抑制功能失调。研究证实了肝脏脂肪含量越多，胰腺α细胞功能受损越严重，肝脏-α细胞轴功能障碍是T2DM-MASLD共病疾病进展的关键环节之一。

本研究的亮点在于很好地展示了T2DM-MASLD人群中，不同程度肝脏脂肪的含量与餐后血糖动力学之间的关系以及性别差异。研究存在的局限性有几点：1、横断面研究无法明确肝脏脂肪变性和胰高血糖素失调之间的因果关系，需要结合纵向研究来建立时间关联；2、受试者前期可能存在不同降糖药物对α细胞的活性的影响；3、研究中未排除血浆氨基酸对餐后胰高血糖素抑制的干扰。

总的来说，该研究为T2DM-MASLD人群个体化治疗方案的制定提供了很有价值的临床依据。