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编者按
肝细胞癌（HCC）确诊时多为不可切除阶段，5年生存率偏低，PD-1抑制剂联合治疗为这类患者的转化治疗带来新希望，而临床完全缓解（cCR）作为疗效评估关键终点，其在该治疗模式下的预后价值、临床管理策略等问题仍存争议。广西医科大学附属肿瘤医院马良教授和钟鉴宏教授团队牵头的GUIDANCE006研究，依托国内多中心大样本数据，系统探究了不可切除HCC患者经PD-1抑制剂联合治疗后cCR的相关核心问题。该研究为cCR的临床解读、不可切除HCC的精准诊疗与预后评估提供了高级别循证医学证据，也为优化临床治疗决策带来重要启示。
HCC是全球高发恶性肿瘤，约70%患者确诊时已处于不可切除阶段，5年总生存率不足12%。近年来，转化治疗的兴起为不可切除HCC患者带来治愈希望，其中PD-1抑制剂联合介入治疗（经动脉化疗栓塞TACE/肝动脉灌注化疗HAIC）±抗血管生成药物的方案已展现出显著疗效。IMbrave150、HIMALAYA等临床试验证实，免疫联合治疗可显著提高客观缓解率，部分患者可实现肿瘤降期转化为可切除状态。
cCR作为疗效评估的重要终点，已被证实与多种肿瘤的良好预后相关，但在PD-1抑制剂联合治疗的不可切除HCC中，其预后价值仍存在争议。一方面，PD-1抑制剂治疗可能出现“假性进展”或延迟应答，传统影像学评估可能误判疗效；另一方面，部分cCR患者术后仍发现残留存活肿瘤细胞，提示cCR与病理完全缓解（pCR）并非完全一致。此外，cCR的预测因素、是否需后续手术干预等关键问题尚未明确。
基于此，GUIDANCE006研究通过多中心大样本数据，系统分析PD-1抑制剂联合治疗后cCR的预后意义、预测因素及与pCR的关联，为不可切除HCC的临床管理提供高级别证据。
研究核心内容
01
研究设计与人群
本研究为多中心回顾性队列研究，纳入2019年1月至2023年6月中国23家医疗中心的1266例不可切除HCC患者。
纳入标准：18-75岁，Child-Pugh评分5-7分，ECOG体力状态0-1分，完成至少2周期PD-1抑制剂联合介入治疗（TACE/HAIC），随访≥6个月。
排除标准：既往5年合并其他恶性肿瘤、存在免疫治疗禁忌证、基线甲胎蛋白及维生素K缺乏诱导蛋白Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）均阴性或病历资料不全者。
02
治疗方案与评估标准
所有患者接受PD-1抑制剂（替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗或特瑞普利单抗）联合介入治疗，部分患者加用抗血管生成药物（仑伐替尼等）。cCR定义为：基于mRECIST标准，两次独立影像学评估（间隔≥4周）显示动脉期强化完全消失，且肿瘤标志物（甲胎蛋白＜7 ng/mL、PIVKA-Ⅱ＜40 mAU/mL）持续正常≥4周。pCR定义为手术切除标本中无残留存活肿瘤组织，主要病理缓解（MPR）定义为存活肿瘤细胞减少≥70%。
主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）及cCR/pCR的预测因素。采用Kaplan-Meier法估算生存曲线，log-rank检验比较组间差异，多因素Cox回归和logistic回归分析独立影响因素。
主要研究结果
01
cCR的发生率及生存优势
1266例患者中，200例（15.8%）达到cCR，中位达cCR时间为3.4个月（IQR：2.3~5.7个月）。中位随访22.5个月时，cCR患者的3年OS率（82.4% vs. 35.9%）和3年PFS率（63.4% vs. 26.4%）显著高于非cCR患者。倾向评分匹配后（191例cCR患者匹配382例非cCR患者），cCR组仍保持显著生存优势（3年OS率：81.4% vs. 52.9%，HR=0.24；3年PFS率：66.9% vs. 28.8%，HR=0.28，P均＜0.001）。
图1. OS和PFS的Kaplan-Meier生存曲线
亚组分析显示，无论患者基线BCLC分期（A/B/C期）、治疗方案（TACE/HAIC）或是否联合抗血管生成药物，cCR均与更好的OS和PFS相关（所有亚组P＜0.001）。地标分析（5个月和7个月）进一步验证了cCR预后价值的稳定性，排除了不朽时间偏倚的影响。
02
cCR的独立预测因素
单因素分析显示，Child-Pugh A级、甲胎蛋白＜400 ng/mL、肿瘤最大直径＜10 cm、单个肿瘤、无大血管侵犯、无肝外转移及联合抗血管生成药物与cCR相关（P均＜0.05）。多因素logistic回归证实，以下因素为cCR的独立预测因子：
甲胎蛋白＜400 ng/mL（OR=1.57，95%CI：1.13~2.19，P=0.008）
单个肿瘤（OR=2.15，95%CI：1.57~2.95，P＜0.001）
无大血管侵犯（OR=1.69，95%CI：1.20~2.40，P=0.003）
无肝外转移（OR=2.39，95%CI：1.50~3.98，P＜0.001）
联合抗血管生成药物（OR=1.46，95%CI：1.05~2.03，P=0.023）
03
cCR与pCR的关联及手术的影响
360例患者（28.4%）在联合治疗后接受根治性肝切除，其中cCR患者的手术率（60.5%）显著高于非cCR患者（22.4%，P＜0.001）（图2）。手术患者中，cCR组的pCR率（78.5%）显著高于非cCR组（14.2%，P＜0.001），cCR与pCR呈强相关性（Φ=0.633，P＜0.001），且是pCR的独立预测因素（OR=17.43，95%CI：5.69~53.35，P＜0.001）。
图2. cCR与肝切除的关联及生存对比
接受肝切除的患者OS和PFS显著优于未手术患者（P均＜0.001）；在手术亚组中，cCR患者的3年OS率（92.1% vs. 67.3%）和3年RFS率（76.5% vs. 42.8%）仍显著高于非cCR患者（HR分别为0.17和0.38，P均＜0.001）（图3）。但cCR患者中，手术与非手术的RFS无显著差异（HR=1.20，95%CI：0.62~2.33，P=0.576）（图4），提示cCR患者可能无需强制手术干预，但需严密随访。
图3. 接受肝切除患者的生存曲线
图4. 达到cCR患者按是否接受肝切除分层的生存曲线
04
安全性
82.5%的患者出现治疗相关不良事件，其中15%为3-4级事件，最常见的严重不良事件包括疲劳、发热、食欲减退、皮疹和血小板减少。cCR与非cCR患者的不良事件谱无显著差异（P=0.96），提示联合治疗的安全性可控。
结 论
PD-1抑制剂联合介入治疗（±抗血管生成药物）后的cCR是不可切除肝细胞癌患者的强预后指标，其3年生存率显著优于非cCR患者。甲胎蛋白＜400 ng/mL、单个肿瘤、无大血管侵犯、无肝外转移及联合抗血管生成药物是cCR的独立预测因素，可用于临床疗效预判。cCR与pCR呈强相关性，为非手术患者的疗效评估提供了替代指标。cCR患者可根据个体情况选择根治性肝切除或严密随访，治疗安全性可控。本研究为不可切除HCC的精准治疗和预后评估提供了重要依据，未来需进一步优化cCR的定义和临床管理策略。
参考文献：Ma L, Yang DL, Zhong TM, Pang QQ, Luo M, Li WF, Yan YH, Chen K, Wang GD, Yang FQ, Lai YC, Wu MS, Dong XF, Yang YY, Peng N, Nong JL, Su Z, Yu YQ, Ye L, Zeng FJ, Liu SP, Wang XY, Yao HB, Qin C, Li MJ, Liu J, Liang YR, Wu PS, Li FX, Chen SC, Lu SC, Li ZC, Liu Z, Guo PP, Pan LX, Zhong JH; GUIDANCE Investigators. Prognostic Usefulness of Clinical Complete Response after PD-1 Inhibitor-Based Combination Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma (GUIDANCE006). Liver Cancer. 2025 Dec 1. doi: 10.1159/000549844. Epub ahead of print. PMID: 41551719; PMCID: PMC12810982.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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