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作者：桂林市第三人民医院肝病科 程书权
编者按
酒精相关性肝病（ALD）是全球HCC继噬肝病毒（HBV、HCV）感染、代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）之外的第三大病因，在欧洲则为首要病因。长期过量饮酒驱动肝脏从单纯脂肪变性、酒精性肝炎、肝纤维化进展至肝硬化，最终诱发癌变。酒精及其代谢产物通过乙醛毒性、氧化应激、慢性炎症、肠道菌群失衡、表观遗传与基因突变等多重通路协同致癌，且与嗜肝病毒、代谢综合征、遗传易感基因等呈现协同作用。全球范围内，酒精相关性肝癌（aHCC）占比可达19%~30%，而在中欧/东欧占比则达38%~43%，法国最高达65%；我国的平均年发生率约为1%，在肝硬化人群中逐年递升。2000-2021年aHCC患病率上升94.12%，为增速最快的HCC病因[1~3]。aHCC具有诊断晚、肝功能差、根治率低、预后更差的临床特征。本文系统梳理aHCC的近年相关研究进展与干预策略，希冀对广大ALD病友有所借鉴、汲取与裨益。
酒精在人体的代谢过程[4~6]
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酒精（乙醇）进入人体后，通过一系列酶促反应被逐步分解为无害物质排出体外，这一过程主要依赖肝脏的代谢功能，同时涉及胃、小肠、肾脏和肺等多个器官。饮酒入胃，其中的20%首先在胃内被直接吸收，剩余的80%在小肠内快速吸收。空腹饮酒时吸收速度加快，经30分钟即可入血，30-90分钟达到血浓度峰值。此后酒精迅速分布至全身各组织，包括脑、心、肝和肌肉，其中肝为代谢的主要场所，承担约90%的代谢任务。
第一阶段代谢（毒性增强）：乙醇在肝细胞质中，经醇脱氢酶（ADH）氧化为乙醛，后者的毒性较乙醇高10-30倍，可引发面部潮红、心跳加快、头痛和恶心等“亚洲红脸反应”，其机制为乙醛刺激肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，导致血管扩张和交感神经兴奋所致。
第二阶段代谢（毒性解除）：乙醛在肝细胞的线粒体中被醛脱氢酶（ALDH）进一步氧化为乙酸并经三羧酸循环，最终分解为二氧化碳和水，通过呼吸（约5%）、尿液（约10%）和汗液排出体外，剩余大部分经肝脏代谢完成。此过程中产生的大量能（热）量，可被机体活动所需，很多人因为饮了酒而不可再进食，就是这个原因。
影响酒精代谢的因素[7~9]
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已知酒精的上述代谢过程受诸多因素影响：①遗传因素：如酶活性通常决定代谢能力，ADH和ALDH的基因多态性常显著影响代谢效率。如ALDH2等位基因携带者若酶活性不足，饮酒后乙醛水平升高，出现面红、心悸等反应，对酒精的耐受性降低。这种遗传差异解释了不同人群酒精代谢能力的种族差异。②生理因素：如性别与体重差异，女性因肌肉量较少、体脂率较高，导致酒精分布容积降低，血药浓度更高；同时，女性胃中ADH活性较低，导致更多乙醇进入小肠吸收，代谢速度比男性慢约30%。体重也是重要因素，肥胖者因脂肪组织增多，酒精分布容积扩大，但肝脏代谢能力可能因脂肪肝而下降，综合效应因人而异。③外部因素：如饮食与药物干扰，进食可延缓胃排空，减少酒精吸收速度，降低血药浓度峰值。高脂肪食物可能延长酒精在胃内的停留时间，而碳水化合物则促进吸收。某些药物如头孢类抗生素、甲硝唑和抗抑郁药可抑制ALDH活性，与酒精同服引发双硫仑样反应，表现为面部潮红、头痛、恶心和低血压，严重时可危及生命。
过去5年，科学界对“喝多少酒才会伤肝”的认识，发生了根本性转变。2024~2026年，美国胃肠病学会、欧洲肝病学会等多部重磅指南及国际专家共识全面更新。2023年MetALD（代谢功能障碍合并酒精相关肝病）受到重视，其定义为患有超重、糖尿病、血脂异常等代谢风险因素者，同时饮酒量处于“中高水平”——女性每日20~50克，男性30~60克。他们的肝脏进展风险，比单纯的ALD或单纯的MAFLD更高。酒精与代谢紊乱并非“1+1=2”，而是协同放大。试想一杯酒在健康的肝脏和已有脂肪堆积、胰岛素抵抗的肝脏，后果必然大相径庭。就是说对体重超标的人，同时每天喝1~2瓶啤酒或2两左右白酒——即不再属于“观察一下”的范畴，而是提前进入了需要积极干预的高风险人群之列。
aHCC发病的可能机制[10~15]
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ALD向HCC的演变是一个多因素、多阶段、多通路交织的复杂病理过程，其发病机理不仅涉及乙醇及其代谢产物对肝细胞的直接毒性作用，更涵盖代谢紊乱、氧化应激、慢性炎症、免疫失调、肠道微生态失衡、表观遗传改变以及遗传易感性等多层次的交互作用。这一过程本质上是“损伤—修复—异常增殖—恶性转化”的动态演进，最终打破机体的内环境稳态，导致正常肝细胞向癌细胞转化。
目前认为，ALD与HCC的内在关联涉及以下因素：各种酒类，包括所有含有酒精的饮料，其中最为关键的化学成分均为乙醇。他们首先在消化系统被吸收，通过门静脉进入肝脏，在肝内通过一系列的酶系先将乙醇氧化为乙醛，然后再进一步氧化为乙酸（即醋酸），最后转化为二氧化碳和水排泄出来，并产生热能供代谢所需。长期饮酒使得上述代谢产物在体内蓄积，尤其乙醛作为一种高反应活性的亲电物质，具有强烈的细胞毒性和致突变性，可与DNA、蛋白质形成加合物，干扰DNA复制与修复，诱导基因突变，是公认的致癌中间体。
乙醇代谢时还产生大量活性氧（ROS），如超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢，不仅攻击细胞膜脂质，引发脂质过氧化，破坏线粒体膜结构，直接损伤线粒体DNA（mtDNA），影响能量代谢，导致三磷酸腺苷（ATP）合成减少，细胞功能障碍甚至凋亡，还促进促炎因子释放，形成“炎症-氧化-损伤”的恶性循环。
持续性的酒精摄入也激活肝脏固有的免疫系统，尤其肝内的巨噬细胞，触发下游的信号通路，引起机体大量释放促炎细胞因子，不仅加剧肝细胞损伤，还刺激肝星状细胞（HSCs）活化，转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质（如Ⅰ型胶原），推动肝纤维化进展。纤维化则为HCC发生的关键前驱性病变，例如，有研究证实，肝硬化者每年发生HCC的风险为1%-8%，而在ALD相关肝硬化者中，这一风险更高。而在炎症微环境中，免疫细胞功能的失调，抑制T细胞对肿瘤突变细胞的免疫监视，为肿瘤逃逸创造条件。
酒精能破坏肠道上皮紧密连接蛋白，增加肠黏膜通透性，导致肠道菌群移位和内毒素血症，放大炎症反应。同时，胆汁酸代谢紊乱、次级胆汁酸积累亦影响肝细胞增殖与凋亡平衡，进一步促进肿瘤发生。在持续损伤与再生过程中，肝细胞处于高增殖状态，还易发生基因复制错误，一些关键信号通路出现异常激活或抑制，共同驱动肝细胞从良性增生向异型增生乃至癌变转化。
从病理生物学角度看，aHCC的发生遵循“多级演进模型”：长期饮酒→乙醇代谢紊乱→氧化应激↑+内毒素移位→慢性炎症→肝细胞损伤与凋亡→代偿性增生→纤维化/肝硬化→基因组不稳定性↑→克隆性扩增→癌前病变（如大细胞/小细胞不典型增生灶） →早期HCC。在此过程中，分子机制（如基因突变、甲基化）、细胞机制（如线粒体功能障碍、溶酶体损伤）、体液机制（如细胞因子风暴、激素失衡）和神经机制（如下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱影响免疫）共同作用，形成一个自我强化的病理网络。
酒精对肝脏的伤害等级[4，16]
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ALD并非突然冒出来的病，而是一条沿着饮酒轨迹缓缓延伸的下坡阶梯：
第一级：酒精性脂肪肝期，肝脏处理酒精时，会暂时“无暇顾及”脂肪代谢，后者会逐渐蓄积在肝细胞中，如同仓库堆满了货物。此时尚完全可逆，即戒酒2~4周，脂肪肝便可以可明显消退，但合并超重者还必须对自己“狠一点”——同步减重。
第二级：酒精性肝炎期，肝细胞肿胀、坏死，ALT、AST升高，可能出现乏力、恶心等。这一级窗口期仍在，但正在收窄。 此时如果继续饮酒，不加节制，纤维化将会不可逆性地被启动。
第三级：酒精性肝纤维化/肝硬化，由于反复炎症导致肝内形成许多大小不一的“伤疤”，表面从光滑→粗糙→硬结。此时疤痕将永久留存。因此治疗目的也从“痊愈”弱化为“不进展”。如我国2024年指南将肝硬度值≥15kPa的ALD视为高风险，需每半年强化监测一次影像学。
第四级：肝细胞癌，酒精性肝硬化为HCC的确切高危群体，无论是否戒酒，确诊肝硬化后必须终身坚持每半年进行一次超声+AFP筛查。
过去认为只有“每天喝”才危险，2025年的共识则明确指出：狂饮（单次男性≥5杯、女性≥4杯标准酒精饮品，约2小时内）是肝纤维化的独立危险因素，即使每周只发生1~2次，世界卫生组织2024年重申：不存在“安全的饮酒量”。 即使每日1杯（约14克酒精），也会增加乳腺癌、结直肠癌及肝病及HCC风险。其中，1个标准饮酒单位约含14克纯酒精，相当于355毫升啤酒（约5%酒精）、150毫升葡萄酒（约12%酒精）或45毫升40度白酒。
饮酒量与HCC发病率[17~20]
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饮酒量与HCC的发病率间存在显著的内在正向关联，因此WHO定义“有害饮酒”的标准为男性每日摄入纯酒精＞40克，女性＞20克。研究证实每日摄入酒精＞30克（相当于2杯标准酒）者，肝癌风险增加1.5-2.0倍；每日＞60克（约4杯以上）者，风险升高至 2.5-3.0倍，且肝硬化进展速度加快。长期饮酒（＞10年）者，即使中等量饮酒（20-40克/天），其HCC的发病率仍显著高于非饮酒者。
一项纳入36项研究的荟萃分析显示，每增加10克/天的酒精摄入，HCC风险上升4%。此效应在HBV或HCV携带者中更为显著，提示酒精与病毒存在协同致癌作用。另外一项荟萃分析，通过纳入45项研究33272名HBV的患者观察发现，与非饮酒者相比，饮酒者中肝硬化的整体合并比值比（OR）为2.61，HCC的OR为2.27，大剂量饮酒者肝硬化的合并比值估计为2.34，HCC的OR为2.42。线性剂量依赖分析显示，每天饮用含12克酒精的饮料会使肝硬化风险增加6.2%，HCC风险增加11.5%。
饮酒频率、方式和HCC[21~23]
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除饮酒量外，饮酒频率与方式也影响HCC的发病几率，如间歇性暴饮（单次摄入≥5杯）比规律性少量饮酒更具肝毒性，因其导致反复氧化应激和肝细胞坏死；每周饮酒>5天者，HCC风险高于偶尔饮酒者；空腹饮酒、混合饮酒（如酒与碳酸饮料）可加速酒精吸收，从而加重肝细胞的损伤。在性别方面，据一项流行病学研究显示，女性对酒精性肝损伤更为敏感，且发病年龄更早。相同饮酒量下，女性发生ALD及HCC的风险显著高于男性。女性每日摄入＞20克酒精，即可显著增加肝硬化和HCC风险，而男性需＞40克才达类似水平；女性ALD患者发展为HCC的平均潜伏期更短（约10-15年 vs.15-20年），可能与雌激素代谢干扰肝细胞修复机制有关；一项美国队列研究发现，女性饮酒者肝癌发病率是男性的1.8倍，即使饮酒量较低者亦然。这一差异归因于女性体内ADH活性较低，乙醇清除率下降；体脂率较高，导致酒精分布容积小，血浓度更高；激素水平影响炎症通路与纤维化进程。
ALD对肝外恶性肿瘤的诱导作用[24~27]
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研究发现，ALD不仅为HCC营造致病环境，且长期饮酒的刺激及伴随而来的肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征及相关疾病等多个共同的代谢风险因素，亦可增加其他部位癌肿的患病风险。已经证实，酒精摄入为头颈癌、口腔癌、咽癌、喉癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌的风险因素。如乙醇暴露可引起肠道代谢失调，导致结直肠肿瘤和腺瘤性息肉的发生。
一项荟萃分析研究酒精对23种癌症类型的影响，共纳入572项研究，486 538例癌症病例。发现重度饮酒者与不饮酒及偶尔饮酒者的相对风险（RR）为：口腔癌和咽癌5.13，食管鳞状细胞癌4.95，结直肠癌1.44，喉癌2.65，乳腺癌1.61；剂量与风险间存在明显的关联。如重度饮酒者胃癌（相对风险1.21）、胆囊癌（2.64）、胰腺癌（1.19）和肺癌（1.15）的风险也显著增加。酒精摄入与黑色素瘤和前列腺癌风险呈正相关。还有证据表明，饮酒与胰腺癌和黑色素瘤等有关。即便每天最多1杯的轻度饮酒，也与口咽癌、食管鳞状细胞癌、乳腺癌的风险高度相关。其中饮酒量、饮酒年限、开始饮酒年龄均为重要因素。因此，早期诊断ALD对于预防疾病进展和避免严重并发症至关重要。
美国一项针对6种酒精消费相关癌症的研究，在分析酒精对不同性别发病趋势的影响时发现，研究人员可通过平均每日酒精消费量（ADC），计算出乳腺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌、喉癌、肝癌及口腔和咽癌6种癌症的群体归因分数（PAF）；并假设癌症潜伏期为10年，进一步测算出由ADC归因及非ADC归因的癌症发病率。食管鳞状细胞癌的PAF最高，女性为13.9%至16.7%，男性为26.6%至28.7%。酒精归因癌症总体增幅最大者为女性乳腺癌，从每10万人6.6例增加到8.1例。据估计，在297 790例新发乳腺癌中，18 463例由酒精引起，其中4 958例为低量饮酒者，其影响随时间推移而加剧。
aHCC的临床特征与处理原则[28,29]
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早期ALD多无症状，常见疲劳、右上腹不适。进展至ASH时可出现黄疸、发热、肝肿大。肝硬化阶段表现为腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病。aHCC常在失代偿期肝硬化基础上突发，表现为体重下降、恶病质、肝区疼痛或急性腹痛。
实验室与影像学表现可见肝功能异常，如AST/ALT比值＞2:1为典型特征；γ-GT、MCV升高提示长期饮酒。纤维化评估：FIB-4评分≥3.25、APRI≥0.7提示晚期纤维化；FibroScan可做无创检测。肿瘤标志物方面，AFP仍是HCC常用指标，但敏感性有限，需联合异常凝血酶原（PIVKA-II）、AFP-L3等提升诊断效能。
组织病理学演变方面，ALD常经历脂肪变性 → 酒精性脂肪性肝炎 → 肝硬化三阶段，aHCC可在任一阶段发生，但以肝硬化期为主。肝活检虽为“金”标准，但因属侵入有创，临床多依赖无创措施综合判断。在病史采集中，注重详询饮酒史（＞40g/天男性，＞20g/天女性，持续5年以上为高危）。辅助检查需观察肝功能、血小板、INR、白蛋白、肌酐等指标，影像学（超声、CT/MRI）评估肝脏形态及占位。
HCC诊断标准：依据AASLD或EASL指南，结合影像学“快进快出”特征及AFP水平，可基本明确HCC诊断，无需活检。患者的戒酒为所有阶段的核心干预，可逆转早期病变，延缓疾病进展，提高患者生存率。
在药物治疗方面，严重酒精性肝炎可用皮质类固醇（如泼尼松龙），N-乙酰半胱氨酸可进行辅助抗氧化治疗。HCC的根治性治疗等同普通HCC，如早期进行手术切除、肝移植、射频消融等。早期肝移植安全有效，5年生存率与非酒精性肝硬化相似。晚期HCC可采用靶向药（如索拉非尼、仑伐替尼）联合免疫检查点抑制剂（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）系统治疗。
关于饮酒的几个认知误区[22]
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以下为喜好杯中之物人们的常用借口或误区：①“红酒软化血管，少喝点养生”：任何酒精度数的乙醇，对肝脏都是同一类毒物。所谓“软化血管”的红酒，其白藜芦醇含量远达不到有效剂量。WHO 2024：不存在不影响健康的饮酒量。②“肝功能正常，说明肝脏没问题”：肝脏代偿能力强大，部分肝硬化患者直到出现腹水，肝功能仍可“正常”，因此肝功能正常≠肝脏健康。③“戒酒后肝病自然就好了”：戒酒是必要条件，但不是充分条件。已形成的肝纤维化、肝硬化不会自行消失，仍需医学干预与监测。 ④“保肝药吃越多种越好” ：肝脏是药物代谢的核心器官。无明确指征的多药联用，反而加重肝脏负担。1~2种机制不同药物已足够。⑤“肝癌离我很远”：酒精性肝硬化是肝癌的确切高危因素。确诊肝硬化后，无论是否戒酒，终身每6个月超声+甲胎蛋白筛查是底线。 ⑥“我只是轻度脂肪肝，代谢没问题，喝点没关系”：2025年德尔菲共识：即使没有明确代谢综合征，超重或中心性肥胖者饮酒，肝损伤风险已显著上升。“正常体重”不等于“代谢健康”。
饮酒量的“安全线”其实不存在[19,20]
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临床将饮酒量与乙醇实际含量按以下公式换算：酒精克数=饮酒毫升数×酒精度数%×0.8，目前各大指南关于饮酒风险的最新诊断阈值为：
注：中国指南沿用男性≥30克/日、女性≥20克/日作为筛查起点，临床实践中取较低值更加安全。
过去医师只能“听患者说喝了多少”，而目前可通过血清磷脂酰乙醇（PEth）检查让身体“说实话”。PEth被认为是反映酒精摄入的新客观指标，虽然酒精在体内很快代谢，但PEth在红细胞膜上可存留2~4周，可区分“只喝一杯”和“每天半斤”的饮酒人群，敏感度和特异度均超过90%。鉴于低估饮酒量是瘾君子们的生活常态，ALD者往往只报“正常社交量”，而漏报晚餐后的“加餐”。2025年的研究显示，仅靠患者自述，约40%的有害饮酒者被错误归类为低风险。PEth让饮酒评估从“主观叙事”进入“客观检测”时代，有望将来在广大基层医疗机构推广普及。
戒酒——从“建议”到“处方”[28]
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2025年各项指南和研究的立场明确指出，戒酒不再是生活建议，而是核心治疗。减量可改善化验指标，“清零”则能改写ALD诱发aHCC的结局：若戒酒3个月后转氨酶、肝硬度显著下降，说明酒精是主因，如改善不明显，代谢问题可能更突出，需强化减重和降糖治疗。因此戒酒不仅是治疗，还是诊断的延伸。囿于长期饮酒者几乎普遍存在维生素、叶酸、锌、镁等微量元素的缺乏，影响肝细胞修复与免疫功能，故营养方案宜从“清淡”到“高蛋白”、低脂、低糖、控体重，尤针对MetALD者，减重5%~10%可显著改善肝脂肪变。
药物仅是辅助工具，不能作为解酒药，一边喝酒一边保肝只是瘾君子的奢望，这类所谓的解酒保肝药可能永远不会出现。因为所有保肝药物的作用前提都是戒酒，药物不能抵消酒精伤害，仅是帮助戒酒后的肝脏更高效地自我修复。
用药遵循三不原则：
不自行购药：保健品、解酒产品多含肝毒性成分；
不轻信偏方：何首乌、土三七致肝衰竭报道明确；
不擅自停用：激素、利尿剂需逐步减量，骤停可能引起病情反跳。
END
（来源：《国际肝病》编辑部）
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