ISA 2015学术亮点｜Evan A Stein：降脂治疗

我们为何需要新型LDL-C治疗?

1. 他汀的心血管病（CVD）终点研究，依折麦布联合他汀，均显示LDL-C显著减低会导致CVD发生率大幅下降（LDL-C每减少1 mmol/l，2～3年内CVD事件减少20％）。2. 大部分指南仍然继续为极高危和高危患者设立LDL-C目标值；3. 越来越多的他汀不良反应患者没有其他选择；4. 特殊人群（例如FH和严重高胆固醇血症）没有达到目前的LDL-C目标值。IMPROVE-IT研究显示，依折麦布联合辛伐他汀和单药辛伐他汀相比，可使高危患者LDL-C平均下降15.8 mg/dl，并能进一步降低心血管事件风险。主要终点的意向治疗分析显示依折麦布联合辛伐他汀的事件发生率较单药辛伐他汀降低［32.7％ vs. 34.7％，HR 0.936，CI（0.887，0.998），P＝0.016］。有研究统计分析了随机的他汀疗效研究和IMPROVE-IT试验的结果，显示LDL-C绝对值的减低伴随相应的CVD事件的减少。IMPROVE-IT是第一个显示他汀治疗基础上加用非他汀类药物（依折麦布）能带来额外的CVD益处的试验，CVD事件的减少和LDL-C的下降一致，并且提出LDL-C越低越好的结论（来自试验第一年LDL-C53 mg/ml和70 mg/ml的比较结果），得出的结果对最近的ACC/AHA指南提出质疑。

降LDL-C的药物

降LDL-C治疗药物（新药或开发中的药物）分为两大类。1. 广泛用于nonFH，HeFH，HoFH：PCSK9抑制剂（单克隆抗体，adnectins，siRNA）-3期临床试验、CETP抑制剂-3期临床试验、ATP柠檬酸裂解酶和腺苷酸活化蛋白酶调节剂（ETC-1002）-2期临床试验；2. 只能用于HoFH：MTP抑制剂（lomitapide）-批准上市，反转录Apo B（mipomersen）-批准上市，PPAR delta 拮抗剂（MBX-8025）-2期临床试验，ACC抑制剂（gemcabene）-2期临床。

减少PCSK9和LDL受体相互作用的方法有：1. 结合血浆PCSK9，单克隆抗体（Regeneron/Sanofi，Amgen，Pfizer，Lily）、Adnectins（Adnexis/BMS）、疫苗；2. 减少PCSK9合成，siRNA（Alnylam/Medicine Co）、小分子－目前还无此类药物。

Evolocumab的药代动力学和药效学提示，游离的evolocumab浓度随时间延长逐渐减低，游离的PCSK9浓度在第14天达到最低值，此后逐渐升高，42天以后逐渐进入平台期，LDL-C的改变和PCSK9浓度变化基本一致。PCSK9单抗抑制剂减低LDL-C的下限是60％的游离PCSK9被结合以后LDL-C将不再进一步减低，剂量越大维持疗效的时间越久，要达到同样的LDL-C减低效果，每两周用药一次和每四周用药一次相比需3倍剂量，单抗的物理限制是每1 ml只含有150 mg单抗，因此更大的剂量需要更大的注射容积。PCSK9抑制剂是降低LDL-C的新的治疗方法，PCSK9抑制剂作用于各种表型和基因型的高脂血症：非家族性高胆固醇血症（单药、联合他汀、他汀不良反应患者）、纯合子型家族性高胆固醇血症、杂合子型家族性高胆固醇血症；可以作用于LP（a），已有的研究显示安全性、耐受性较好，目前仍在进行这方面的CVD数据和疗效研究。

PCSK9对家族性高脂血症（FH）有何意义？

样本HeFH患者的1期临床试验结果能够在更大的研究更多样的HeFH患者中得到验证，LDL-C的降低和潜在的基因缺陷无关，PCSK9单抗在HoFH中同样有效，这和HoFH患者的基因缺陷有关。总而言之，PCSK9单抗抑制剂是能够降低LDL-C60％最有效药物：包括nonFH，HeFH和30％的HoFH，可以和他汀联用，也可以在控制饮食的情况下单用，亦可和已有的治疗联合，适用于不能耐受他汀或者他汀有效剂量的患者，每两周或四周用药一次；PCSK9抑制剂可以显著减低LP（a）达25％～30％；有两个PCSK9抑制剂的2期和3期临床试验，入组超过6000人，至今没有出现任何不良反应；CVD早期数据是令人振奋的，包括Amgen（evolocumab），Sanofi（alirocumab），Pfizer（bocomizemab）单克隆抗体研究在内的四个大型CVD疗效研究正在进行。