当癌症“改头换面”，免疫PET如何成为医生的“火眼金睛”？
在大多数人的印象中，前列腺癌是一种与“雄激素”密切相关的疾病，相应的靶向治疗和PSMA PET成像技术也已深入人心。然而，有一类更加狡猾、凶险的前列腺癌正悄然增多——它们“抛弃”了雄激素受体（AR），从而对标准的内分泌治疗产生抵抗，同时也无法被传统的PSMA PET显像所发现。
这类雄激素受体阴性（AR⁻）前列腺癌，包括极具侵袭性的神经内分泌前列腺癌（NEPC），正成为临床医生面临的严峻挑战。没有准确的诊断，就谈不上有效的治疗。但转机已然出现：近期，一项发表于《The Journal of Nuclear Medicine》的重磅研究，成功开发了一种新型免疫PET探针，能够像“生物导弹”一样，精准定位并显影这些隐匿的AR⁻肿瘤，为患者带来了新的希望。
PART 01
困境：当癌症“隐身”，
我们该如何应对？
过去几十年，针对雄激素受体阳性（AR⁺）前列腺癌的治疗取得了长足进步。然而，强大的 androgendeprivation therapy （ADT，雄激素剥夺治疗）在杀死大部分AR⁺癌细胞的同时，也施加了巨大的进化压力，“筛选”并“催生”出了不再依赖雄激素信号的AR⁻癌细胞。
数据显示，在去势抵抗性前列腺癌患者中，AR⁻亚型的比例已从1998-2011年的约11.7%飙升至2012-2016年的约36.6%。
AR⁻前列腺癌的可怕之处在于两点：
难治疗：对以ADT为代表的标准治疗方案不敏感，预后极差。
难诊断：它们通常不表达前列腺癌的经典生物标志物，如前列腺特异性膜抗原（PSMA）。这意味着，对于数百万前列腺癌患者来说如同“照妖镜”的PSMA PET检查，对这类癌症基本无效。
医生们急需一种全新的“眼睛”，来看清这个改头换面后的敌人。
PART 02
突破：发现癌细胞的“新身份证”
——CEACAM5
科学的脚步从未停歇。通过先进的转录组学和细胞表面蛋白质组学分析，研究人员发现，一个名为CEACAM5的蛋白质在大量的NEPC细胞系、患者来源的肿瘤模型和临床样本中显著高表达。
CEACAM5并非一个全新的靶点。它又名癌胚抗原，在结直肠癌等领域已被研究多年，是知名的肿瘤相关抗原。但在前列腺癌，尤其是在AR⁻亚型中，它的重要性刚刚被揭示。
这相当于为AR⁻前列腺癌细胞找到了一张特异的“新身份证”。那么，如何才能制作一张能识别这张“身份证”的扫描仪呢？
PART 03
创新：打造精准的“生物导弹”——
⁸⁹Zr-DFO-拉贝珠单抗
核医学的分子成像技术为此提供了完美的解决方案。其核心思路是：让抗体作为制导系统，让放射性核素作为信号源，二者结合，形成一枚能够体内精准定位的“影像导弹”。
研究团队选择了能够特异性结合CEACAM5的拉贝珠单抗 作为抗体。然后，他们像给导弹安装信号灯一样，将一种名为锆-89（⁸⁹Zr） 的放射性核素标记在抗体上，制成了全新的PET显像剂——⁸⁹Zr-DFO-拉贝珠单抗。
图1. 拉贝珠单抗的放射性标记流程与表征。(A) 拉贝珠单抗与 DFO - NCS 偶联及用89Zr放射性标记的示意图。(B) HPLC图显示 DFO -拉贝珠单抗偶联物的定量放射性标记，放射色谱图（下）中1个主要峰对应于荧光色谱图（上，发射波长350 nm）中的免疫偶联物峰。主峰左侧的小肩峰可归因于少量免疫偶联物聚集体。(C) 实验验证了[89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗靶向CEACAM5的能力，该实验在过量未偶联抗体存在时可被阻断（证明特异性）且非特异性结合（NSB）低。
工作原理如下：
注入体内：将显像剂注射入患者血液。
精准导航：拉贝珠单抗抗体随血流遍布全身，寻找并牢牢结合在表达CEACAM5的肿瘤细胞表面。
信号富集：结合的抗体在肿瘤部位不断聚集，其携带的⁸⁹Zr发出正电子信号。
清晰成像：PET/CT设备捕捉这些信号，并在CT解剖图像的背景上，将肿瘤病灶清晰地“点亮”，实现精准定位。
PART 04
验证：火眼金睛，让肿瘤无所遁形
为了验证这枚“影像导弹”的威力，研究团队在荷瘤小鼠身上进行了一系列严谨的实验。
精准命中目标：
在NEPC（AR⁻/NE⁺） 模型（H660）中，PET成像显示了极其显著的肿瘤摄取，肿瘤在图像上如同亮起的灯泡，与周围正常组织对比鲜明。
图2. [89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗在H660异种移植模型鼠中的评估。(A) 通过动态PET成像获得的小鼠注射[89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗后不同时间点的MIP图，显示放射性免疫偶联物的显著高摄取。与之相比（右侧），在120h时，当未偶联的拉贝珠单抗过量注射1小时后，[89Zr]Zr-DFO拉贝珠单抗的摄取量几乎可以忽略不计，证实了肿瘤特异性摄取。(B) 选择器官中[89Zr]Zr- DFO 拉贝珠单抗在不同时间点以及过量冷药中的离体生物分布比较。
令人惊喜的是，在另一种AR⁻/NE⁻ 模型（DU145）中，虽然信号弱于H660，但显像剂依然能够特异性地在肿瘤中富集，形成清晰影像。
图3. [89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗在DU145异种移植模型中的评估。(A) 通过动态PET成像获得的小鼠注射[89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗后不同时间点的MIP图，与阻断研究中120小时时几乎无摄取的结果（右侧）进行比较。(B) 选择器官中的离体生物分布，比较有无阻断时[89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗在不同时间点的摄取程度。
而在AR⁺ 模型（LNCaP）中，肿瘤则完全没有显影，证明了其针对AR⁻肿瘤的高度选择性。
图4. [89Zr]Zr- DFO -拉贝珠单抗在LNCaP异种移植瘤中的评价。通过动态PET成像获得携带LNCaP的小鼠在给药后不同时间点注射[89Zr]Zr-DFO拉贝珠单抗的摄取MIP图。
图5. (A)三种不同异种移植模型鼠注射[89Zr]Zr-DFOlabetuzumab示踪剂120h时肿瘤组织比值的比较。(B)离体免疫组化显示3个模型中CEACAM5的表达。
证明“特异性”：
“竞争性抑制”实验：如果先注入过量的、未标记的拉贝珠单抗“抢占”肿瘤位点，再注入显像剂，就会发现肿瘤部位的信号显著减弱。这强有力地证明了显像剂与肿瘤的结合是特异性的，而非随机聚集（如图2）。
“假导弹”对照实验：使用一个不识别CEACAM5的无关抗体标记⁸⁹Zr，结果显示肿瘤区域几乎没有信号，再次印证了拉贝珠单抗的导航作用。（见原文附件)
连接临床：
研究者进一步分析了人类前列腺癌类器官和转移性活检样本的数据库，结果与动物实验高度一致：CEACAM5的表达确实富集在AR⁻的肿瘤亚型中（包括NEPC和一部分双阴性前列腺癌），而在AR⁺肿瘤中几乎不表达。这为将该技术推向临床应用提供了坚实的数据支持。
图6. 前列腺癌类器官和活检组织中CEACAM5表达的评估。(A) 箱线图显示AR1、 NEPC 和干细胞样（SCL）类器官亚型中CEACAM5的方差稳定转换（VST）计数（显著性分析通过Wilcox检验）。(B) 按肿瘤活检标本绘制的CEACAM5表达最小值至最大值缩放图，并标注AR高、 DNPC 和 NEPC 活检组织。
PART 05
展望：从“看得见”到“治得了”的广阔前景
这项研究的成功，其意义远不止于提供一种新的诊断工具。它更为未来的精准医疗铺平了道路。
精准诊断，破除迷雾：对于疑似发生AR⁻转变的患者，CEACAM5免疫PET可以提供一个无创、全身性的诊断方案，尤其适用于难以进行活检的转移灶。它能帮助医生及时确认癌症类型，避免无效的ADT治疗。
患者分层，指导治疗：这种成像技术可以作为一种高效的“生物标志物”，用于筛选适合接受CEACAM5靶向治疗的患者。事实上，基于拉贝珠单抗的抗体偶联药物（ADC） 在临床前研究中已显示出对CEACAM5阳性肿瘤的强大杀伤作用。未来，通过PET扫描，医生可以直观地判断患者是否适合接受此类精准疗法。
诊疗一体化，迈向新阶段：既然可以用⁸⁹Zr进行诊断性成像，理论上就可以用治疗性核素（如发射β射线的¹⁷⁷Lu或发射α射线的²²⁵Ac）标记同样的抗体，实现 “诊疗一体化” 。即用同一款抗体，先进行诊断扫描，确认靶点表达阳性后，再换装“战斗部”核素，对肿瘤实施精准的内照射治疗。
PART 06
结语
面对不断进化、愈发狡猾的癌症，人类的反击武器也在持续升级。这项关于CEACAM5靶向免疫PET的研究，正是核医学、分子生物学和肿瘤学交叉融合的典范。它告诉我们，即使癌症试图通过“改头换面”来逃避追捕，科学家们也总有办法为它们贴上新的“标签”，让它们在先进的影像技术下原形毕露。
参考文献：
Imberti, Cinzia et al. “CEACAM5-Targeted Immuno-PET in Androgen Receptor-Negative Prostate Cancer.” Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine vol. 65,7 1043-1050. 1 Jul. 2024, doi:10.2967/jnumed.123.267107
·END·
精彩推荐：
力荐！医学影像专业必关注的8个公众号
全网最全的解剖图库，千万不要错过 300+神经、头颈系统超全影像文章汇总
全网最全头颅影像解剖学，不容错过（更新版） 全网最全大关节影像解剖，不容错过（更新版） 影像科急诊必备手册，必点收藏 脊柱、脊髓解剖及常见疾病汇总（41篇） 乳腺解剖及影像学检查详细汇总 心胸系统文章汇总（132篇） 全网最全全身X线高清图谱
更多精彩医学影像内容，尽在鼎湖影像 权威医学影像公众号，欢迎您的关注↓↓
↓↓ 欢迎进入鼎湖学堂