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1946年核磁共振现象发现,1950~1971这么多年,就没有科学家想到用核磁共振研究医学生物学?实际上是有的。
现代化的医疗检查离不开医学影像学,包括我们熟悉的X线、CT和磁共振。磁共振检查在临床中得到广泛的应用,相比于CT或X线,磁共振有其独有的优势,包括:无电离辐射、可以任意方位成像、多参数对比、软组织分辨率高、不打药即可显示血管、无骨伪影干扰及具有无创的功能成像等。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是一种医学影像的成像技术,该技术的物理基础则是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)现象。我们在谈论磁共振或者磁共振技术的时候其实是默认指代的医用磁共振或者磁共振成像技术。
由于上世纪70年代的美苏冷战背景,加之1979年美国宾夕法尼亚州三里岛核事故和1986年苏联切尔诺贝利核事故等影响,老百姓谈“核”色变,所以将核磁共振技术的核(Nuclear)有意淡化,统称为磁共振技术。
前文链接:核磁共振是怎么“变成”磁共振的?
除了医学范畴,磁共振技术在其他领域的应用也非常广泛,甚至远远早于医学领域。磁共振技术在植物领域中的应用就非常普遍,比如对于植物休眠的监测、对植物发育的监测、对植物化学结构的定性定量分析等。磁共振在石油等工业领域以及在有机化学分析中的应用也是不可或缺的。
20世纪初开始,许多科学家致力于核物理的研究。早在1946年珀塞尔(Edward Purcell)和布洛赫(Felix Bloch)分别独立的发现了核磁共振这个物理现象之前,已经有很多关于核物理方面的突破性研究。1913年,斯特恩(Otto Stern)应用分子束共振方法,测量出了质子磁矩。1938年,拉比(Isidor Isaac Rabi)完成了第一个分子束核磁共振实验。1944年,苏联科学家扎沃伊斯基(Евгений Константинович Завойский)发现了电子自旋现象。
图1:左边:珀塞尔(1952年获得诺贝尔物理学奖) 右边:布洛赫(1952年获得诺贝尔物理学奖)
然而,从1946年核磁共振现象的发现到真正把核磁共振技术用于医学经历了很长的一段时间。
原来查资料的时候,一直认为核磁共振用于医学,最开始的先驱是1971年美国纽约州立大学的达马迪安(Raymond Damadian)在Science《科学》杂志上发表论文Tumor detection by nuclear magnetic resonance提示正常组织与肿瘤组织有不同的核磁弛豫时间,可以利用这个特征进行疾病的诊断。该论文的重要意义在于首先提示了不同组织之间弛豫时间不同,将核磁共振技术引入了医疗领域的研究。
1973年美国纽约州立大学的另一位科学家劳特堡(Paul Lauterbur)在Nature《自然》杂志上发表论文Image Formation by Induced Local Interactions: Examples Employing Nuclear Magnetic Resonance,采用投影法可以重建NMR信号获得图像。刚开始它把这种方法称为Zeugmatography,共轭成像法。
而达马迪安也一直声称自己算是核磁共振医用的先驱,2003年诺贝尔生理学或医学奖没有发给他。而是给了另外两位对MRI有贡献的,保罗.劳特堡和彼得.曼斯菲尔德。

图2:2003年诺贝尔生理学或医学奖授予曼斯菲尔德(左)和劳特堡(右)
而达马迪安自然觉得这个不公,花钱在纽约时报发文抨击诺贝尔委员会。这段故事或者历史我也写过。

图3:达马迪安在纽约时报花钱撰文抨击诺贝尔委员会的“无耻”

图4:达马迪安和他的全身核磁共振扫描仪
但是在看了另外一些资料后,发现从1946年核磁共振现象发现到1971年达马迪安的论文发表。中间遗漏了很多,这些因素也是为什么诺贝尔委员会没有给达马迪安诺贝尔奖,也不承认他是医用核磁共振的先驱。
其中一个早期对医学磁共振有很大贡献的科学家——Erik Odeblad,暂时把他翻译为埃里克.奥德布拉德。他被认为是第一个发现人体不同组织弛豫时间不同的人。
早在1955年,Erik Odeblad和Gunnar Lindström(贡纳尔.林德斯特伦)就发表了论文阐述人体不同组织在核磁共振下其弛豫时间不同。
图5、6:早在1955、1956年,Odeblad就用核磁共振进行人体研究了
Erik Odeblad是一位瑞典的物理学家,查维基百科英文都查不到他的资料,使用瑞典语可能查到。他出生于1922年,2019年逝世。
图7:Erik Odeblad
早在1952年的时候,当时的Odeblad在加州大学伯克利分校工作的时候,就认识了发现核磁共振现象的布洛赫。当时他就找到了布洛赫,想要使用他的核磁共振仪器进行人体研究,但是遭到了布洛赫的拒绝,当时布洛赫认为,核磁共振是主要研究物理学的工具,并不是研究生理学的。
后来Odeblad回到瑞典后,得益于另外一位瑞典科学家Gunnar Lindström,他自己造了一台核磁共振谱仪。Odeblad就是使用这台核磁共振谱仪进行了生物医学的研究,包括进行离体扫描和在体扫描。
奥德布拉德和林德斯特伦的研究显示不同生物组织,其在核磁共振中的弛豫时间有明显的差别,而进一步发现这个弛豫时间的差别和组织含水量有关,并且和水与脂质的结合也相关。
图8:奥德布拉德和林德斯特伦关于NMR在生物学的研究,1954年投稿
奥德布拉德和林德斯特伦当时在瑞典的卡罗林斯卡大学医院(Karolinska University Hospital)工作,而诺贝尔生理学奖或医学奖的评定机构。
图9、10:瑞典卡罗林斯卡大学医院
在奥德布拉德和林德斯特伦之后,还有很多人使用核磁共振进行了生物医学的研究。
所以,达马迪安并不是第一个想到用核磁共振进行生物学研究的,他的论文发现裸鼠肿瘤组织和正常组织弛豫时间不同,实际上也并不是最具有创新的观点。
图11:达马迪安的研究发现有意地忽略了前人的贡献
达马迪安的研究结论还是和前人差不多,用NMR技术进行弛豫时间检测。而且达马迪安在宣称是他第一个把核磁共振技术用于医学研究的时候,实际上是有意忽略了前人Odeblad等人的研究和贡献。而这些人的论文就摆在那里的,都可以查到。
和达马迪安不同,保罗.劳特堡则创新性地加入了梯度,使得NMR能够进行成像。
这个意义就和前面的有所不同了。实际上在核磁共振中引入梯度,也并不是劳特堡最先想到的。
苏联物理学家伊万诺夫(Владислав Александрович Иванов)1960年申请了一个采用磁共振技术进行成像的专利,其引入梯度磁场并且结合频率选择激发的方式非常接近于现在的磁共振成像技术。

图12:苏联物理学家伊万诺夫
1959年,伊万诺夫就萌生了采用核磁共振技术进行成像的想法及尝试。同年,他申请了第一个发明证书Invention Certificate(类似于苏联的专利),叫做自由进动质子显微镜。1960年他又申请了第二个“专利”并且阐述了早期一些磁共振成像的想法及原理。然而遗憾的是,当时这个想法及专利并没有通过,因为苏联学界认为这个想法“不切实际”。
前文链接:磁共振历史——被遗忘的国家——苏联
1984年,伊万诺夫的专利终于通过了,然而为时已晚。此时,劳特堡、达马迪安等人也早已发表论文,进行磁共振成像。
所以,诺贝尔委员会为什么2003年都不增加一个人(诺贝尔奖单项最多3个人),表彰磁共振贡献,就发给两个人保罗.劳特堡和彼得.曼斯菲尔德。就是因为,其一,达马迪安关于磁共振医用先驱和他自己贡献的有明显夸大;其二,他的研究和早期很多先驱类似,利用NMR检测组织弛豫;其三,达马迪安申请了很多磁共振专利,据说光是GPS几家公司给他的专利费就累计1亿多美金了,这也违背了科学造福人类的宗旨。
图13:达马迪安关于核磁共振能检测肿瘤的结论受到质疑
另外就是当时达马迪安使用NMR测量裸鼠肿瘤组织和正常组织弛豫时间不同的。论文发表后,有约翰霍普金斯大学医学院的研究者,采用同样的NMR谱仪重复他的实验,没有得到一样的结果。
关于达马迪安的全身核磁共振扫描仪获得的专利,实际上同期或者早期还有一些全身核磁共振扫描仪whole-body的专利。
图14:Ganssen 1967年的核磁共振扫描专利图
图15:达马迪安1972年的全身核磁共振扫描仪专利图
虽然有了专利,但是根据上面的设计,在实际应用中,采用这些设计进行磁共振扫描诊断的应用并不可行。
最后总结一下,实际上从1946年核磁共振现象的发现,物理学家和科学家就不断用核磁共振进行研究。包括1950哈恩发现哈恩回波(实际上就是自旋回波 spin echo)。而早期1954年,瑞典的Erik Odeblad就已经用核磁共振进行生物学研究了。这也解答了我长期的一个疑惑,1950~1971这么长时间,都没有科学家想到用核磁共振进行生物学研究的吗?
直到后面看了很多文献和杂志,才发现并不是,而是我们不知道或者忽略了。因为磁共振的教材、书籍,几乎从来不讲磁共振的历史;讲的话,也仅仅是讲1944年拉比啊,1946年核磁共振现象的发现,然而一下子就跳到了1973年。
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