非规范氨基酸（ncAAs）的引入为蛋白质功能的定制化提供了广阔前景。传统遗传密码子扩展（GCE）策略通过重新定义终止密码子实现ncAA编码，但存在对细胞内源性转录本翻译终止的非正交性问题，易引发脱靶效应。因此，开发更高效、特异的ncAA掺入方法成为研究重点。
2025年7月16日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Andrew McPherson、Ignacio Vázquez-García、Matthew A. Myers、Duaa H. Al-Rawi、Matthew Zatzman、Sohrab P. Shah等研究人员在nature发表题为“Ongoing genome doubling shapes evolvability and immunity in ovarian cancer”的研究论文。团队结合单细胞全基因组测序、单细胞RNA测序和免疫荧光显微镜技术，系统揭示了全基因组加倍（WGD）在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中是一个持续发生的突变过程，并深入解析其对肿瘤演化潜能与免疫逃逸的影响。
WGD作为动态突变过程
研究分析了来自41名患者的70份HGSOC样本，涵盖30,260个肿瘤基因组。
WGD普遍且持续：WGD在HGSOC中广泛存在，并表现为持续进行的基因组事件。
增加不稳定性：WGD与细胞间多样性升高、染色体不分离及微核形成率上升显著相关。
进化模式多样：通过开发doubleTime算法，研究发现WGD驱动多种进化路径，包括早期固定后显著分化、多次平行WGD事件以及晚期发生WGD。
WGD促进基因组多样化
WGD显著增强肿瘤的基因组异质性与可进化能力。
异质性增加：经历额外WGD的细胞表现出更高的基因组异质性。
CIN加剧：WGD细胞中染色体不分离、灾难性有丝分裂和微核破裂频率明显上升。
微核率高：WGD-high肿瘤的微核率是对照组的3.3倍，表明WGD强烈加剧染色体不稳定性（CIN）。
WGD与免疫逃逸机制
结合单细胞RNA测序与高分辨率免疫荧光成像，研究揭示了WGD对肿瘤免疫微环境的深远影响。
免疫信号差异：持续的染色体不稳定激活炎症信号与cGAS-STING通路，但主要见于二倍体或WGD-low肿瘤。
免疫抑制表型：WGD-high肿瘤虽具高水平染色体错误分离，却呈现细胞周期紊乱、STING1表达受抑及免疫抑制特征。
微环境重塑：WGD-high肿瘤微环境中富集内皮细胞、周细胞和癌相关成纤维细胞，同时免疫刺激基因（ISG）表达被抑制。
结论与展望
本研究通过多组学单细胞分析证实，WGD是推动HGSOC基因组演化和免疫失调的关键持续性突变过程。
复杂进化角色：WGD在肿瘤进化中具有多重作用，可在不同阶段发生并导致克隆共存与选择压力变化。
免疫抑制机制明确：WGD-high肿瘤通过STING1转录抑制适应高CIN状态，形成免疫抑制微环境。
治疗潜力突出：探究WGD克隆对PARP抑制剂或抗血管生成疗法的响应，有助于优化HGSOC个体化治疗策略。靶向WGD本身或其引发的CIN后果，需进一步理解其演化动力学。未来应重点关注持续WGD如何影响多种肿瘤类型的治疗反应。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09240-3