文章来源：中华重症医学电子杂志 , 2020, 028
作者：司向 管向东
作者单位：510080 广州，中山大学附属第一医院重症医学科
通信作者：管向东 ，Email：guanxiangdong1962@163.com
参附注射液是由红参、附子两味药物组成的中药制剂，主要成分为人参皂苷和乌头类生物碱，具有多组分、多靶点、多重效果的特点，现代药理研究证明其有多种药理学作用。近年来，随着对其作用机制的不断探索及临床研究的逐渐深入，其适用范围不断拓展，尤其在救治急危重症患者中的有效性和安全性不断得到肯定，日益受到学者们的关注。本文就参附注射液的作用机制及其在危重症患者中的应用做一综述。
参附注射液是由中医治疗厥脱症的古验方参附汤加工提炼而成，通过多级逆流萃取和大孔树脂吸附技术去除了毒性成分，因此较传统参附汤作用更直接，不良反应更少[1]。其有效成分乌头类生物碱，具有较强的拟交感神经作用，能兴奋α、β受体，增加心肌收缩力，提高心输出量；而人参总皂苷则可扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量，清除自由基，减轻钙超载，起到减轻心肌缺血，改善微循环，稳定血流动力学的作用[2]。
在改善大循环方面，参附注射液通过调节心室重构后的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β/Smads信号转导通路，降低Smad2和Smad3蛋白表达的同时增加Smad7的表达，改善心室结构和功能，减少心肌纤维化[3]，达到保护心肌细胞的作用，同时减轻心肺复苏后心肌β-肾上腺素受体转导系统损伤而改善心功能[4]。并且参附注射液可以抑制Bcl-2，Bax和Caspase3蛋白表达，减少心肌凋亡[5]。在改善微循环方面，有研究通过旁流暗视野成像技术（side-stream dark field imaging，SDF）观察心肺复苏期间参附注射液对肠系膜微循环的影响，结果提示参附注射液能够增加微血管流动指数，增加灌注血管密度和比例，改善小微血管和大微血管中的微循环血流量[6]。
参附注射液能够提高缺血再灌注心肌组织中单磷酸腺苷（Adenosine monophosphate，AMP）、二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）、三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）的水平，提高超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性，减少细胞游离钙浓度，防止钙超载，清除氧自由基，抑制脂质过氧化物产生。通过磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）/白激酶B（protein kinase B，PKB，Akt）通路激活心肌内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）而发挥心肌保护作用[7]；提高Na＋-K＋-ATP酶和Ca2＋-ATP酶活性而改善心肌能量代谢[8]；通过抑制肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6、IL-8等炎性细胞因子的过度产生而减轻炎症反应对细胞的伤害[9,10]，改善线粒体超微结构从而发挥抗损伤作用[11,12]。对于缺血再灌注引起的其他脏器（脑、肺、肝）损伤，参附注射液也有很好的保护作用。
随着对脓毒症认识的深入，最新脓毒症3.0定义为宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍[13]。因此，脓毒症3.0是对脓毒症本质认识的回归，更加强调机体对感染的失调反应。有研究显示，参附注射液能够降低血清促炎介质TNF-α和IL-6水平，调节脓毒症患者促炎/抗炎因子的平衡，从而起到改善临床疗效的作用[14,15]。另外Zhang等[16]进行了一项随机对照研究，纳入157例脓毒症患者随机分成2组，除常规治疗之外，参附组给予连续7 d 100 ml/24 h的参附注射液，对照组给予安慰剂，结果发现虽然2组之间病死率差异无统计学意义（20.5% vs. 27.8%，P=0.28），但参附注射液组能显著增加脓毒症患者外周血中的CD4＋和CD8＋T细胞数量，并上调单核细胞人类白细胞DR抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）表达（P<0.05）。
脓毒性休克（septic shock）是指脓毒症合并出现严重的循环障碍和细胞代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症显著升高。早期有效的液体复苏是脓毒休克治疗的基石，有研究显示结合使用参附注射液和早期液体复苏可以更好地改善血液动力学，减少对重要器官的损害，并缩短脓毒性休克患者的机械通气和ICU住院时间[17]。
一项包含12项随机对照试验共904例脓毒性休克患者的Meta分析显示：与常规治疗相比，加用参附注射液可使脓毒性休克患者血流动力学更加稳定，治疗6 h后平均动脉压显著高于常规治疗组，乳酸水平较常规治疗组降低[18]。Li等[19]进行一项多中心、随机、对照、开放研究，共纳入199例脓毒性休克患者，分为对照组（97例）和参附治疗组（102例）。结果发现，对于基线乳酸水平较高（≥4.5 mmol/L）的脓毒性休克患者，参附治疗组可显著提高脓毒性休克患者的7 d生存率（83.3% vs. 54.5%，P=0.034），并改善其28 d生存率（72.7% vs. 47.6%，P=0.092）。因此，无论是2014年由中华医学会重症医学会制定的《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[20]还是2018年由中国医师协会急诊医师分会等制定的《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南》[21]中对于参附注射液在脓毒性休克中的治疗作用都给予了肯定。
参附注射液能显著增加心肌收缩力及血管灌流量，提高平均动脉压、心排量、左室射血分数，改善大循环。一项包含97个随机对照研究涉及8202个心功能不全患者的Meta分析显示，加用参附注射液可明显稳定患者血流动力学情况（心率、血压、每搏输出量、心输出量），改善患者的心脏收缩功能（左室射血分数）及舒张功能（E/A），并且其氨基末端脑钠尿肽（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）的表达量明显低于对照组[22,23]。另有试验显示，给予急性心力衰竭患者在常规内科治疗基础上加用参附注射液，结果发现经过参附治疗后纽约心脏协会（New York heart association，NYHA）心功能分级Ⅳ级所占比例明显低于对照组（P<0.05）[24]。
对于心源性休克，在常规抗休克治疗的基础上加用参附注射液可以进一步提高治疗有效率，增强心脏功能。一项随机对照研究显示，心源性休克患者在常规治疗基础上加用参附注射液，其治疗后心率明显低于常规治疗组［（90±17）次/分 vs. （106±19）次/分，P<0.05］，血压显著高于常规治疗组，且治疗后收缩末期容积、舒张末期容积和射血分数均明显优于常规治疗组（P<0.05）[25]。此外，应用参附注射液联合主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）治疗心源性休克，能加快血流动力学达到稳定的时间，减少心源性休克患者对主动脉内球囊泵的依赖及病程[26]。
心脏骤停是临床常见的急危重症，由于心脏骤停而导致的全身长时间缺血使得患者经过心肺复苏后出现心、肺、脑缺血再灌注损伤。前期大量基础研究表明，参附注射液对心肺复苏后患者的心、肺、脑等多脏器具有保护作用。Ji等[4,5,27]研究显示参附注射液分别可以通过改善能量代谢、减轻氧化损伤以及减轻心肌β-AR受体传导损伤、调节心肌细胞凋亡等多种途径减轻复苏后心肌功能障碍。Zhang等[28]研究则显示参附注射液可以通过抑制肺组织细胞凋亡、改善能量代谢以及抗氧化能力来减轻复苏后的肺损伤。此外，Hou等[29]研究发现参附注射液可以减轻复苏后炎症反应，抑制脑水肿，减轻脑缺血再灌注损伤。正是基于在心肺复苏后的多重脏器保护作用，学者们开始探讨将参附注射液纳入心肺复苏后集束化治疗中是否能改善心跳骤停患者的预后。2017年Zhang等[30]在Critical Care Medicine上发表了一项随机、单盲、对照、多中心临床研究，共纳入国内50家三级甲等医院1022例患者，研究结果提示对于发生心跳骤停经过心肺复苏后自主循环恢复的患者，在常规集束化治疗基础上加用参附注射液与常规治疗组相比，参附联合集束化治疗组患者28 d和90 d生存率显著改善（28 d：42.7% vs. 30.1%，P=0.02；90 d：39.6% vs. 25.9%，P=0.001）。此外，与常规治疗组相比，参附联合集束化治疗组患者的神经系统［格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级（cerebral performance category，CPC）评分以及格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）］和器官功能［序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分］均有明显改善（P<0.05），患者呼吸机使用天数、ICU住院时间、住院费用明显减少（P<0.05）。
除了上述常见重症情况，学者们也在探索参附注射液在其他重症患者中的治疗价值。Xia等[31]对24例先天性心脏病的患儿进行研究，结果发现和对照组相比，参附治疗组可以有效减轻心脏术后患儿的全身炎症反应及胃肠道损伤。Lv等[32]对89例合并重症肺炎的老年患者进行研究，发现和常规治疗组相比，参附治疗组患者TNF-α、IL-6和IL-8水平显着降低，IL-10水平明显升高；与治疗前相比，急性生理与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ）评分显着降低（P<0.05），机械通气时间、ICU时间和血管活性药物的应用时间明显缩短。有Meta分析研究参附注射液在预防及治疗透析期间低血压的安全性及有效性，结果表明表明与常规治疗相比，参附注射液可以提高收缩压，降低透析过程中低血压的发生率[33]。此外，国内学者也在其他重症患者中，如重症颅脑损伤、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、急性重症胰腺炎等，研究参附注射液的治疗价值，有待更多研究进一步证实。
总之，参附注射液作为传统医学与现代医学碰撞结合的结晶，既保留了传统医学的精华，又融合了现代医学的科学属性。随着国内学者对其药学基础的不断完善以及作用机制的不断探索，使其逐渐走出"黑屋子；并且通过诸多临床研究验证了其在重症患者中发挥的作用。相信随着循证医学证据的不断充实以及更多高质量研究的开展必将让参附注射液走上世界舞台，使更多重症患者获益。
参考文献（略）
（收稿日期:2019-12-10）
（本文编辑:卫轲）
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