文章来源：中华重症医学电子杂志, 2021, 07(04): 304-308.
作者：周东旭, 杨大燕, 王涛
作者单位：贵黔国际总医院ICU
通信作者：王涛
脓毒症是导致全世界住院患者死亡的主要原因之一，据统计每年全世界脓毒症患者数超过1900万，其中超过1/4患者因此丧命，存活的患者中约有300万人存在不同程度的认知功能障碍［1, 2, 3］。经过过去几十年不断的探索与发现，人们对脓毒症的病理生理有了更加深刻的认识，同时在脓毒症的诊治上也取得了一定成就，脓毒症患者住院病死率呈逐年下降趋势［4］，但妊娠期及产褥期脓毒症发生率仍然较高，是导致孕产妇死亡的主要原因之一。
孕产妇病死率常被用来衡量一个国家、地区的社会经济、医疗卫生水平及妇幼保健水平，2016年我国孕产妇病死率为19.9/10万，2017年为19.7/10万，居较高水平，其中脓毒症是导致孕产妇死亡的重要原因，每年高达10万例的孕产妇因脓毒症死亡［5］，为继产后出血和妊娠期高血压病之后第三顺位常见死亡原因［6］。因此早期识别、及时治疗孕产妇脓毒症对改善其预后有着重要作用。有研究表明抗生素使用时间每推迟1 h，产妇病死率就会增加8%［7］。但由于妊娠期及产褥期人群特殊生理变化，使得妊娠期及产褥期脓毒症难以被早期识别：（1）呼吸系统方面，孕妇耗氧量增加，使得呼吸频率及分钟通气量增加；（2）循环方面，血容量增加、心率增快、外周血管阻力降低、心排血量增加、血压下降，形成高排低阻现象；（3）凝血系统方面，孕妇多种凝血因子增高，形成血液高凝状态。这一系列变化同时也加重妊娠期及产褥期脓毒症的进展，但目前全世界对于妊娠期及产褥期脓毒症早期识别及诊断仍缺乏统一的标准。
一、脓毒症定义及变迁
1991年美国危重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）将脓毒症定义为“感染导致的全身炎症反应”，并根据其严重程度分为脓毒症、严重脓毒症及感染性休克［8］。因早期脓毒症诊断中重要组成部分全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）缺乏特异性，频繁错误“警报”，造成医务人员警觉疲劳。近年来通过对脓毒症认识的不断加深，2016年SCCM和欧洲危重症医学会（European Society of Intensive Medicine，ESICM）专家对脓毒症的定义与诊断标准进行修正，定义为“机体对感染的反应失调导致的威胁生命安全的器官功能障碍”，脓毒症诊断标准则修正为“感染+△序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）≥2分”，脓毒症休克则定义为“经过充分液体复苏后仍存在低血压需血管活性药物维持平均动脉压≥65 mmHg，且乳酸水平≥2 mmol/L”［8］。本次修改重点关注脓毒症所导致机体的病理生理变化，强调感染对器官功能造成的严重影响。Shankar-Hari等［9］研究表明采用SOFA评分系统比SIRS评分系统更能反映脓毒症患者疾病预后。但新版脓毒症指南排除了妊娠群体，故采用相同的标准来识别妊娠期及产褥期脓毒症，其有效性有待进一步验证［10］。随后澳大利亚与新西兰产科医学会（Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand，SOMANZ）在2017年联合发布了孕产妇脓毒症管理指南［11］，以提高对妊娠期及产褥期脓毒症的诊治水平，但该指南对孕产妇脓毒症及脓毒症休克定义均未做更改。
二、妊娠期及产褥期脓毒症早期识别
（一）危险因素
孕产妇对病原体易感性增加，感染后临床病程和预后也与普通人群不同。导致其易感性增加的因素包括肥胖、糖耐量异常、糖尿病、免疫异常、贫血、盆腔感染史和B族链球菌感染史［12］。导致其感染高危因素包括产前因素、产时因素和产后因素，产前因素包括羊膜腔穿刺、绒毛活检、宫颈环扎及其他侵入性操作，产时因素包括胎膜破裂时间过长、产程过长伴频繁阴道镜检查、剖宫产等，产后因素包括分娩或流产后妊娠物滞留［13］。早产、胎膜早破、侵入性操作、死胎、羊水胎粪污染、多次阴道检查、妊娠合并细菌性阴道病、妊娠糖尿病等，削弱产妇生殖道和全身防御能力，其中早产和胎膜早破可使羊膜腔感染的发生率增加10~20倍［14］。常见的感染部位包括生殖器官感染、泌尿系感染、腹腔脏器感染及肺部感染等［13］。Acosta等［15］研究表明，生殖器官感染是导致孕产妇重症感染最常见的原因，其发生率可达31.0%，其次为泌尿系统感染、伤口感染、呼吸系统感染等。SOMANZ指南［11］指出大肠埃希菌是孕产妇脓毒症最常见的致病菌，而A组β溶血性链球菌是导致孕产妇脓毒症相关死亡最常见的病原菌。我国相关研究结果均指出，在妊娠期及产褥期脓毒症最常见的病原菌为大肠埃希菌、A组及B组链球菌、金黄色葡萄球菌等［16, 17］，常见的耐药致病菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、超广谱β内酰胺酶肠杆菌和铜绿假单胞菌等［13］，且可能同时存在多种微生物混合感染的发生。
（二）评估工具
用于筛查一般人群疾病风险及危重程度常用的筛查工具有国家早期预警评分（National Early Warning Score，NEWS），其中包括呼吸频率、心率、血压、体温、血氧饱和度和意识状态等6项生理指标，由于孕产妇的特殊生理变化，NEWS明确表明不适合妊娠期及18岁以下个体，2007年英国在经典NEWS预警评分基础上针对孕产妇提出使用改良产科早期预警系统（Modified Early Warning Score，MEOWS）［18］。预警系统中出现２个中度异常（黄色预警每项２分）指标或１个重度异常（红色预警每项４分）指标作为触发点，即分值≥４分即启动进一步评估和快速应答。利用MEOWS预警孕妇入住ICU的敏感度较高，总体评分的多少反映患者病情的紧急程度以及需要临床干预的急迫性，具体评分细则见
表1
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采用快速序贯器官功能衰竭评分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA），只需评估3项直观生理指标，即呼吸频率、血压及神志，每项指标只要存在阳性发现则记为1分，若总体得分≥2分则需对患者病情做进一步识别与评价，其主要用于普通临床科室快速识别及筛查脓毒症。因妊娠期及产褥期特殊生理，其部分指标范围可能与普通人群病理指标互相重叠，故采用普通人群评价指标来评价孕产妇，可能存在假“报警”情况，导致医务工作者警觉疲劳，因此2017年版SOMANZ指南［11］对qSOFA评分做适当调整，调整后的评分标准可能会解除部分“假报警”情况，调整后标准为：（1）收缩压＜90 mmHg；（2）呼吸频率≥25次／min；（3）意识改变。与qSOFA评分相比，MEOWS评分对患者整体病情反映更加全面，但其不如qSOFA评分直观、快速、可操作性强、临床应用更加广泛。Albright等［19］建议使用产科脓毒症评分预测系统来预测妊娠期及产褥期脓毒症，评分≥6分预测脓毒症的敏感度为64%，特异度为88%，阳性预测值为15%，阴性预测值为98.6%，具体评分细则见
表2
。
（三）生物标志物
病原学检查是脓毒症病因诊断的金标准，但其耗时长，且存在假阴性结果，故不适用于脓毒症的早期筛查，因此用于快速筛查感染的生物学指标由此诞生，常见的经典生物学指标包括降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素（interleukin，IL）-6等，PCT在识别脓毒症方面优于CRP、IL-6及乳酸等指标，Rajkumari等［20］发现脓毒症患者在发病4 h即可检测到PCT升高，6 h急剧上升，并在24 h达到最高水平，故认为PCT是早期预测脓毒症及其治疗监测的有效指标。一项大型荟萃分析结果显示，PCT诊断脓毒症的敏感度为0.77，特异度为0.79，受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curves，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）为0.85，但需同时结合病史、体格检查、微生物学检查及其他生理生化指标综合判断［21］。所以研究者们认为血清PCT对脓毒症患者早期诊断具有较好的敏感度和特异度，当体内PCT升高明显时，需高度警惕脓毒症的存在。在2011年国际脓毒症会议中正式将PCT纳入脓毒症诊断的指标中，并沿用至今。但PCT及其他生物标志物水平升高也可见于其他非感染性疾病，所以急需具有更高特异度的生物学指标对脓毒症进行早期识别，2004年日本学者发现了一种新的生物标志物，即可溶性白细胞分化抗原14亚型（soluble cluster of differentiation antigen 14 subtype，sCD14-ST，Presepsin）［22］，它是一种主要在单核巨噬细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞、人肠上皮细胞等细胞膜表面表达的多功能糖蛋白，是革兰氏阴性菌细胞壁脂多糖-脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide - lipopolysaccharide binding protein，LPS-LBP）的高亲和力受体，可以在Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4和髓样分化蛋白2（myeloid differentiation protein 2，MD-2）的辅助下将内毒素信号传递下去，逐渐激活一系列蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）和丝裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），诱导多种细胞因子释放，激活炎症级联反应，从而引起全身性炎症反应。有研究证明［23］，Presepsin与PCT、CRP、IL-6相比，其诊断脓毒症的效能具有显著优势，其他研究者也得出一致结论［24, 25］。同时基于化学发光酶联免疫分析（chemiluminescence enzyme immunoassay，CLEIA）检测方法，可将Presepsin检测时间缩短至17 min，为脓毒症的早期诊断提供了便利［26］。英国的一项前瞻性多中心研究［27］，收集了疑似感染的急诊科患者的生物样本，其目的是分析这些患者的免疫学、蛋白质组学、代谢组学和转录组学基因特征，由此产生的数据对于细菌感染生物标志物的开发具有巨大潜力。这为研究出能够早期识别孕产妇感染的特有生物标志物提供了一个独特的机会。
（四）人工智能
基于大数据机器学习的出现，利用人工智能采集患者电子病历中临床数据，包括年龄、性别、生命体征及实验室检测指标，对数据进行处理后，输入到改进的深度森林算法模型中进行训练，训练调优后，输出患者的患病概率。最后，将需要预测的患者的对应变量输入训练好的模型中，就可以对其进行脓毒症的早期预测。研究［28］发现，各种机器学习模型都可以单独且准确地预测脓毒症的发生，并具有替代传统疾病评分的潜能，但目前机器学习大多局限于回顾性研究，作为未来应用和研究的热点，仍需要更大的群体来进一步验证其有效性，并建议设立统一的标准，以达到准确、快速地识别脓毒症。
三、总结
妊娠期及产褥期脓毒症是导致孕产妇死亡的重要原因，基于孕产妇特殊生理改变，目前全世界对于孕产妇脓毒症早期识别及管理缺乏统一的标准，对该人群诊治相对滞后，是导致妊娠期及产褥期脓毒症不良预后的原因之一，故根据其特殊生理建立统一的识别及诊治标准迫在眉睫。近年来随着对脓毒症认识的不断加深，同时基于对妊娠期及产褥期人群特殊生理的考虑，各种改良的脓毒症早期识别评分系统及危重患者预警评分系统不断产生，同时新型生物标志物及人工智能识别系统也已用于临床。妊娠期及产褥期脓毒症的识别既是难点也是早期干预的前提条件，早期识别对于改善患者预后有着举足轻重的作用，在识别过程中我们应该综合分析患者病情，尽可能获取足够多的临床资料，包括患者一般情况，基础疾病情况，有无糖尿病病史、宫腔感染史、宫腔侵入性操作史以及宫腔外其他器官感染情况，同时结合多种生物学标志物，联合预警评价系统全方位对患者病情进行认识，以提高脓毒症阳性发现率，减少不必要的“假报警”。在孕产妇脓毒症的识别及管理方面仍然存在较多挑战，需要进一步的研究来建立产科人群脓毒症和脓毒症休克的可靠识别及诊断标准，然后制定具体的方案。如，全球孕产妇脓毒症研究中心即将进行一项大型全球横断面研究，其目的是对新的产妇定义及鉴定标准进行测试及验证［28］；全球孕产妇及新生儿脓毒症组织倡议将进一步制定识别标准、预防策略及集束化治疗方案，目的是到2030年明显减少可预防的孕产妇脓毒症病死率［29］。
参考文献（略）
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