器官捐献可以提高终末期器官衰竭患者生存率和生活质量，对社会产生重要影响。但供体器官来源不足仍是我们需要面临的一大问题，ICU常收治需高级生命支持的毁灭性神经损伤患者以及预后差选择撤除生命支持的患者。因此，ICU在器官捐献和供体管理中扮演重要角色，证据表明ICU参与供体管理和提供系统的器官支持可以使器官获取最大化。本文将就供体的ICU管理作一综述。
一、供体器官捐献分类
各国器官捐献和移植立法有所不同，在脑死亡（brain death，BD）标准确定前，心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）是传统器官获取来源。随着脑死亡标准和立法的完善，且脑死亡器官捐献（donation after brain death，DBD）有较高器官获取率，其成为更优选择，但一些国家因为脑死亡概念、法律和文化的限制，DCD仍是主要来源。按照1995年和2003年修订的Maastricht标准，DCD分为M-Ⅰ~M-Ⅴ类，M-Ⅰ~M-Ⅴ类各自有其特点（表1）。其中，DCD被分为"可控型"和"非可控型"。M-Ⅲ类为传统的"可控型"，M-Ⅳ类在患者BD评估期间或确认后、器官获取前出现心跳骤停，也被一些作者归为"可控型"DCD。根据分类特点，需要ICU管理的主要为"可控型"DCD。
表1国际DCD分类及其特点
中国根据前期探索的经验并参照国际分类标准，2011年4月国家卫生和计划生育委员会（原卫生部）发布了我国心脏死亡器官捐献分类标准，共三类：中国一类（C-Ⅰ）：国际标准化脑死亡器官捐献；中国二类（C-Ⅱ）：国际标准化心死亡器官捐献，包括Maastricht标准分类的M-Ⅰ~M-V类；中国三类（C-Ⅲ）：中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献（donation after brain death plus cardiac death，DBCD），即虽已完全符合DBD标准，但鉴于对脑死亡法律支持框架缺位，现依严格程序按DCD实施；这样做实际上是将C-Ⅰ类案例按C-Ⅱ类处理，相似但又不同于M-Ⅳ类。由于脑死亡立法的限制，C-Ⅲ类作为我国特有的供体类型，可能成为中国今后一段时期捐献器官的主要类型。
二、死亡判断标准
国际DCD指南判定心脏死亡的标准为：脉搏、呼吸音、心跳和呼吸动作的缺失，以及动脉血压消失，同时伴随昏迷和瞳孔的散大固定。此外，为确定循环停止的不可逆性或永久性，还有一个绝对观察期，根据指南不同，一般为2~5 min。
脑死亡是以中枢性自主呼吸完全停止为首要特征，包括大脑、小脑和脑干在内的全脑死亡，脑功能永久性不可逆地完全丧失。自1968年美国哈佛医学院首先提出以来，全世界已经有100多个国家承认脑死亡标准，不同国家在观察时间、辅助检查、自主呼吸试验等方面有所差别。我国脑死亡判定标准为2013年国家卫生和计划生育委员会脑损伤质控评价中心制定的中国脑死亡判定标准与技术规范（成人质控版）。
三、脑死亡/脑-心双死亡供体管理
随着脑干进行性缺血和脑死亡，全身的病理生理反应会对其他器官造成损伤。高达20%的DBD供体在捐献前死于心血管衰竭，预见性和治疗性的脑死亡供体保护可以提高捐献成功率和捐献器官质量。
（一）脑死亡病理生理改变
器官移植过程会发生缺血再灌注损伤，这一机制与缺血时间和引起炎症反应的活性氧类物质激活相关，最终会造成排斥或移植器官衰竭。BD时发生交感风暴和细胞因子大量释放，伴随着凝血功能障碍、血流动力学不稳定、内分泌功能不全以及炎症反应增强和继发缺血损伤，就会造成肺血管收缩和血管内压升高从而引起神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE），同时全身炎症反应使血管通透性增加引起器官功能不全。随着神经细胞死亡的时间和程度不同，下丘脑-垂体功能衰竭可导致严重的内分泌功能改变。早期征象为抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）耗竭引起的尿崩、高渗透压、高钠血症和容量消耗。此外，促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）分泌减少，伴随四碘甲状腺原氨酸（thyroxine，T4）外周转换减少，导致游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）的快速降低，这一变化可导致与高能磷酸盐耗竭相关的心肌收缩力下降。同时，循环中胰岛素水平降低引起高血糖，使细胞内糖降低导致乳酸酸中毒，且交感风暴会进一步加重高血糖使渗透压升高。最后，肾上腺功能不全使得供体的交感反应迟钝，皮质醇和促肾上腺激素水平降低引起低血压和血流动力学不稳定。
（二）器官支持
从脑死亡判定到器官获取的理想时间仍有争议，但大量证据显示，在获取器官前一段时间维持供体稳定和优化器官功能，要优于在炎症和交感风暴高峰期快速获取器官。ICU管理主要针对BD引起的多器官系统改变进行维护。供体ICU主要管理目标见表2。
表2 DBD/DBCD管理目标
1.血流动力学支持：通常情况下，BD并发症如NPE、分布性休克、尿崩症、内分泌功能衰竭会对血流动力学参数和尿量产生影响。此外，严重神经损伤患者的脱水治疗会影响容量状态并引起难以纠正的代谢紊乱。ICU可以使用一切床旁监测方法指导液体治疗，包括超声、肺热稀释法等。但是，多中心MOnIToR试验（Monitoring Organ Donors to Improve Transplantation Results）发现，使用平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、有创监测心脏指数（cardiac index，CI）、脉搏压变异度（pulse pressure variation，PPV）等进行计划导向性液体治疗与常规监护相比，移植器官数和受体死亡率无明显差异，未来可以研究使用更简单、方便的方法和装置进行管理。DBD管理的整体目标为维持血容量和灌注压（MAP≥60~70 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、尿量≥1 ml/（kg•h）、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）>45%，乳酸监测、动脉血气、有创和无创血流动力学监测有助于进一步治疗。需使用血管升压药时，首先考虑多巴胺和血管加压素；严重休克时，可以选择去甲肾上腺素、苯肾上腺素、多巴酚丁胺和肾上腺素。BD常发生心律失常，进一步影响血流动力学，要避免交感风暴过度反应，并选用短效药物。心动过缓可使用异丙肾上腺素或肾上腺素，室性心动过速使用胺碘酮或利多卡因。有证据显示肾脏供体使用小剂量多巴胺［4 μg/（kg•min）］，能减少移植术后透析率，且不会增加不良反应，原因可能为刺激多巴胺D3受体减轻了缺血再灌注损伤。
2.呼吸支持：BD供体在脑死亡前后由于创伤、感染、气压伤、误吸引起的气体交换功能下降、NPE和呼吸窘迫综合征，使得肺常常不适合移植。在多中心随机对照研究中，对无法达到氧合指数，即动脉血氧分压与吸入气氧浓度之比（PaO2/FiO2）临界值的潜在供体，肺的管理策略包括肺保护通气、使用低水平持续气道正压通气（continueous positive airway pressure，CPAP）进行自主呼吸激发试验、注意体位、优化容量状态和使用肺复张手法，结果使得肺捐献率加倍，同时未增加原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）的发生率。移植肺管理使用严格的液体平衡，目标为中心静脉压（central venous pressure，CVP）<8 mmHg，但曾因其对移植肾脏可能产生副作用而受到质疑，近期越来越多的证据显示这一方案具有安全性。
合并NPE的BD供体可以考虑吸入一氧化氮，通过舒张局部血管和减小血管张力提高肺血流灌注。吸入β-激动剂和较高心动过速发生率相关，且未改善氧合，不推荐常规使用。此外，捐献前可行支气管镜检查评估肺损伤程度及排除可疑病变。
3.激素替代治疗：ICU供体管理中，激素支持治疗应用广泛，但其作用至今并未完全阐明。多项研究显示应用甲状腺激素后血流动力学、器官获取率、术后移植心脏的功能等均有改善，但对随机前瞻性研究进行Meta分析时，并未得到证据支持。当充分的液体复苏后仍未达血流动力学目标，以及血管升压药使用超过预期剂量［多巴胺/多巴酚丁胺>10 μg/（kg•min）或者肾上腺素/去甲肾上腺素>0.5 μg/（kg•min）］，或LVEF<45%时，可以使用激素替代治疗。药物用法尚不统一，口服和静脉制剂效果相似。此外，皮质醇治疗可以改善氧合，减少升压药用量，提高器官获取率，但理想剂量仍需进一步研究。血管加压素可以提高器官获取率，减少正性肌力药物应用，治疗尿崩症和降低血钠水平，精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）0.01~0.04 IU/min，可减少儿茶酚胺用量。高钠血症的尿崩症，去氨加压素首次1~4 μg静脉注射，后根据尿量、渗透压和血钠水平，每6 h加用1~2 μg或更高剂量；血流动力学不稳定的高钠血症患者，可同时使用AVP和去氨加压素。多器官获取时，可以联合应用甲状腺激素、糖皮质激素、抗利尿激素和胰岛素。
4.供体感染：对于严重颅脑损伤和脑死亡患者而言，常发生以下情况：细胞免疫系统的严重受损和血流动力学不稳定导致的肠道菌群移位、入院后放置血管内导管和其他监测装置、颅脑外伤伴随多发皮肤黏膜等组织器官损伤，而这些情况使得这类供体患者很容易罹患各种感染。因此，必须考虑器官获取前的感染风险和随后可能发生的受体感染。研究发现，尽管没有感染证据，获取器官前进行包括血培养在内的评估时，仍有5%的供体存在细菌血症。在主要纳入心内膜炎和脑膜炎供体的研究中，供体接受至少48 h的抗感染治疗时，受体感染的风险显著降低，根据供体细菌学证据，受体接受至少7 d治疗时有临床改善。因此，所有供体必须采集至少两次血培养，肺移植供体需留取呼吸道分泌物培养，肾移植供体留取尿培养，根据细菌学证据或供体应用的抗感染方案，受体必须接受至少7 d的治疗[34]。定植或多重耐药菌感染供体移植至今仍有争议，未有效治疗的目标移植器官的定植或多重耐药菌感染，如移植肾的泌尿系感染、心脏移植的中心静脉导管感染等是移植禁忌。梅毒血清学阳性不是移植禁忌，但受体必须在移植后接受相关治疗。供体有活动性结核并且未接受至少2个月的有效治疗时，器官不适合移植。
病毒和真菌感染方面，所有供体必须进行乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、Ⅰ型和Ⅱ型人T细胞白血病病毒（human T-cell leukemia virus，HTLV）、巨细胞病毒（cytomegalo virus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血清学检测。HCV阳性的肝脏和肾脏供体可移植给HCV携带者，使用HBV核抗体阳性供体器官，术后需进行免疫球蛋白或口服抗病毒治疗，HBV和HCV病毒感染情况较复杂，需与移植团队和器官捐献组织（organ procurement organization，OPO）联系和协商；全身侵袭性真菌感染是移植禁忌。
5.其他：下丘脑损伤引起脑死亡后体温失调。低体温最常见，潜在供体体温至少保温至35℃，但有RCT研究证明，与常温相比，低至34~35℃与受体肾移植术后7 d内透析率下降相关。该结果以及这一结果是否适合其他器官仍需要其他研究进一步证实。脑死亡相关的病理生理改变还有急性肾损伤、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），有些中心使用肝素使微血栓形成最少化，但RCT研究结果显示未从中获益。
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的心肺支持作用可以保证器官有效的血流灌注，多项研究报道ECMO可用于血流动力学不稳定的DBD供体中，维持器官灌注，为器官功能评价争取时间，提高器官捐献成功率。但因费用、伦理等因素的影响，ECMO的应用仍需进一步研究。
四、心脏死亡器官潜在供体管理
通常情况下，DCD撤除生命支持（withdrawal of life-sustaining treatment，WLST）到死亡时间要少于60 min，最长不超过120 min ，这一时间长短对是否能成为供体及器官功能至关重要。总热缺血时间（warm ischemia time，WIT）为撤除生命支持到原位器官灌注期间，功能性热缺血时间为开始低血压（收缩压<50 mmHg）和/或严重低氧血症（氧饱和度<70%）到原位器官灌注阶段。移植物并发症发生率与WIT成比例相关，不同器官对缺血耐受性不同：肝脏30 min、胰腺30 min、肺60 min、肾脏120 min，实际时间可能会有所延长。
一项Meta分析发现，不可控DCD中有较多不统一性，包括难治性心脏骤停到死亡确认时间（5~30 min），停止胸外按压到宣布死亡时间（5~20 min），开始器官保护时机（死亡前或不用），器官保护同意书签署和保护方法，心脏骤停到行心肺复苏（cardio pulmonary resuscitation，CPR）器官保护的最长允许时间（15~30 min），CPR到置管时间（90~120 min），置管到器官获取时间（120~360 min）。所有的指南均推荐使用ECMO进行器官保护，一些中心应用冷保存液腹腔灌注实施原位冷却从而进行器官保护。
DCD供体的ICU管理主要包括死亡前、WLST、死亡后器官功能的干预和优化，具体内容包含维持血流动力学和内环境稳定，肺保护通气，心血管支持，以及应用适量的镇痛镇静药物，增加生命终末期舒适度。WLST前为保证器官组织灌注，可以使用正性肌力药物和血管加压药物。尽量减少热缺血时间和器官获取流程化，WLST尽量在手术室进行，但由于ICU内能够更好地进行终末期生命监护，有些中心选择在ICU内撤除生命支持，此时要注意宣布死亡后要立即转运至手术室。WLST前使用药物优化器官灌注以改善循环衰竭引起的缺血再灌注损伤，如使用血管舒张药、正性肌力药、肝素类药物，但作为仅仅以受体获益的方法，其应用仍有所争议。
五、总结
移植供体在死亡确认前发生的病理生理学改变可能使多器官受到损伤，器官获取前的重症管理非常重要，通过血流动力学、呼吸、内分泌、感染等多方面的支持和干预，可以使器官获取最大化。充分认识到ICU在器官捐献中的作用，早期识别、维护和改善供体器官功能，进行系统的监护与管理，对缩小器官供需之间的巨大差距有重大意义。
【引用本文】: 朱艳平, 蔡常洁, 管向东. ICU器官捐献的供体管理 [J/CD] . 中华重症医学电子杂志,2017,3( 2 ): 85-90. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2017.02.002