先天性免疫是机体抵御感染、损伤的第一道防线。它由多种物质组成，包括可溶性的识别分子（如天然的抗体），凝集素（如C反应蛋白），补体系统及各类先天性免疫细胞。其中细胞成分又包括了吞噬细胞（如巨噬细胞，中性粒细胞），抗原提呈细胞（如树突状细胞），杀伤细胞（如自然杀伤细胞）及部分T，B细胞的亚型（如γδT细胞，B-1 B细胞）；此外，上皮细胞也包括其中，并起着物理屏障的作用，可以产生细胞因子，趋化因子，识别并递呈危险信号。当机体接触到病原或是危险信号，20~30 min先天性免疫即可发挥作用，而产生特异性的适应性免疫却需要几天甚或上周的时间，因而先天性免疫在病原入侵到产生适应性免疫这段时间中扮演着重要的角色。
先天性免疫的起始可追溯至7.5亿万年前，并且保持着其保守性一直演化至今。近些年，先天性免疫取得了巨大的进展，而这些进展离不开对先天性免疫路径，机制及先天性免疫与适应性免疫间相互作用的理解。
模式识别理论形成后，对先天性免疫受体，胞内信号传导及受体介导的免疫效应机制的研究得以长足远进。先天性免疫通过病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMP）及损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMP）对病原进行识别，现已知的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRRs），根据其蛋白结构和功能区域可划分为6大类：Toll样受体（Toll like receptors，TLRs），C-类型凝集素（C-type lectins，CTLs），NOD样受体（NOD like receptors，NLRs），RIG-I样受体（RIG-1 like receptors，RLRs），AIM2样受体（absent in melanoma 2 like receptors，ALRs），OAS样受体（OLRs）。这些受体可被同一类或是不同类别的配体激活，引起信号传导及效应反应，进而产生复杂多样的免疫反应。此外，在先天性免疫识别中对于多细胞寄生虫的识别是目前较少发展的一个领域，这也将是未来研究的一大重点。先天性免疫激活后，PRRs信号通路间的相互作用引发的机体整体的效应主要有两种：交叉刺激及交叉抑制，究其机制，主要通过两种模式进行调控：其一是翻译后的调控，其二是转录水平的共刺激。不同PRRs，特别是NLRs和其他家族间的多样的相互作用，导致了各自特异性的共刺激或是共抑制的下游免疫反应。
在病原入侵，创伤形成后，先天性免疫激活启动急性的炎症反应，并将信号传递给适应性免疫细胞产生抗原特异性的反应，进一步活化放大机体的免疫系统来清除病原。除了对病原的抵御，先天性免疫在后期机体修复阶段也发挥着重要作用，通过识别、清除废弃的自身成分（如凋亡细胞，异变细胞，过量的生长因子、细胞因子及细胞外基质成分）完成组织的更新，维持机体自稳态的平衡。先天性免疫贯穿于疾病的始终，因而当先天性免疫细胞在此过程中发生错误将会导致一系列的病理改变，包括肿瘤，过敏，神经退行性病变等。
随着对先天性免疫研究的不断深入，临床对其应用也进一步发展。从早期的诊断到后期的治疗，先天性免疫无不在其中发挥着重要的作用。目前，依据细胞表面分子及释放的物质水平可以在病理改变早期通过对免疫细胞活化水平的评定进而对一些隐匿性的或是低水平的炎症反应做出判断，并为早期干预做准备。研究发现可以通过对CD16＋单核细胞亚型TLRs，细胞因子受体等的相关评估发现早期心肌代谢异常的改变16。先天性免疫受体作为药物的靶点近些年也被广泛应用，合成的TLR7激动剂能够通过与多种免疫细胞（如单核细胞，树突状细胞，自然杀伤细胞等）表面的受体结合在气道高反应，气道重塑中发挥着重要作用。对于病人使用一些生物合成药物后的不良反应可以通过体外干预自体的一些免疫细胞（如单核细胞）预测其潜在的炎症反应，从而为病人选择更合适的药物并对药物再开发奠定基础。但是，针对特异的细胞类型，需要更深入的了解细胞的分化及其特异性的功能。此外，针对先天性免疫中特异的细胞类型，近些年大量的研究也为临床运用奠定了基础，脓毒症时中性粒细胞在炎症部位的停滞对其后期清除病原具有十分重要的作用，前期的相关研究就针对此进行探索，初步揭示了中性粒细胞在炎症环境中停滞的相关机制，为后期调控中性粒细胞趋化，更好的治疗炎症打下基础；在本期的一篇研究报道中针对中性粒细胞还进行了其他研究，研究阐明了LPS刺激后的中性粒细胞的相关功能改变，并使用外源性CO进行干预，观察其对细胞功能的影响，初步揭示了相关的分子机制。这些研究无不加深着对先天性免疫的关注，同时也推动着先天性免疫的发展。除了炎症，先天性免疫在肿瘤进展过程中的复杂作用也是近些年研究的热点。从肿瘤相关的巨噬细胞，中性粒细胞，自然杀伤细胞对肿瘤生长、转移的研究到使用体外输注中性粒细胞，肥大细胞，自然杀伤细胞治疗癌症，这无不显示着先天性免疫在未来肿瘤治疗中的重要作用。举例来说，CD40是巨噬细胞的一个表面标志能够抑制细胞本身的杀伤作用，因而针对CD40开展了很多研究，目前针对CD40正在进行的临床试验包括各类的抗肿瘤治疗；此外，在肿瘤治疗中，使用标准化的放疗后，肿瘤组织会出现DNA损伤，细胞坏死，缺氧，而这些病理改变，经研究发现会促进巨噬细胞招募并加速肿瘤的进展，因此未来更有效的肿瘤治疗需将标准化的放/化疗与肿瘤相关的巨噬细胞为靶向的治疗相结合。与此同时，运用先天性免疫细胞进行临床治疗带来的危险也要认真的评估。
先天性免疫领域由原来的边缘变为主流免疫研究，近年来开始占据着疾病发病、干预相关免疫研究的主导舞台。针对先天性免疫细胞，免疫分子，特异性编辑的免疫细胞的应用对一系列的疾病诊断、治疗打开了新的视野，然而随之而来的慢性炎症反应是其阻力之一，因而为了更有效，更安全的运用先天性免疫，未来我们需将先天性免疫的效应机制在更复杂的环境中进一步研究，从基础开始，不同PRRs在病理环境中的相互作用，先天性免疫受体与其他细胞受体（如G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors，GPCRs），芳烃受体（aromatic hydrocarbon receptors，AHRs））间的相互作用，不同先天性免疫细胞间的作用，先天性与适应性免疫细胞间的作用，免疫细胞与局部环境、血管及基质细胞间的联系，进而更好的研究先天性免疫在组织稳态大环境中如何更好的发挥调节作用。同时对先天性免疫信号复杂性的研究也将会对发现新的合适的治疗方案打下基础，为免疫治疗提供更加广泛的、潜在的干预点。此外，系统生物学的迭代循环理论也不断推动着先天性免疫的发展：生物学相关问题促使新技术的发展，反之新技术的发展也为生物学的探索打开新的视野。因而随着组学检测，基因编辑，人工智能等新技术的快速发展，也为先天性免疫的研究、应用带来了新的方向。
【引用本文】: 秦魏婷, 孙炳伟. 进一步重视先天性免疫系统的应用研究 [J/CD] . 中华重症医学电子杂志,2018,4( 4 ): 304-306. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2018.04.002