人们对骨骼与大脑的关系知之甚少；然而，大量临床和实验证据表明，两个器官之间存在广泛的交流和双向依赖。[1，2] 最近美国约翰霍普金斯大学医学院曹旭教授及其合作组发表了系列文章，强调了骨骼内感受（skeletal interoception）的重要性，并标志着肌肉骨骼系统研究的新纪元。[3，4]
内感受（interoception）的概念最初由 Sherrington 于 1906 年提出，在过去的几十年中得到了更深入的研究和完善。[3] 内感受可以描述为在中枢神经系统（CNS）与外周器官之间通过感知、交流、整合和调节而产生的对身体内在状况的感受。骨骼内感受研究旨在了解骨骼感觉神经如何感知骨组织状态，其中上行信号从骨组织通过感觉神经末梢、背根神经节、脊髓浅背角传递至中枢神经系统，特别是下丘脑。经过中枢的分析后，下行信号通过神经内分泌调节和交感神经系统（去甲肾上腺素，NE）调节骨骼和脂肪代谢。[3]
骨骼内感受关键的因子是前列腺素 E2 (PGE2) 及其受体，前列腺素 E 受体 4 (EP4)。在生理条件下，骨组织中成骨细胞分泌的PGE2通过EP4激活骨骼感觉神经元，作为调节骨形成的上行通路。在破骨细胞骨吸收过程中，当骨密度和机械强度降低时，成骨细胞会分泌 PGE2。PGE2 与感觉神经纤维上的 EP4 结合，信号通过传入神经传递到下丘脑。下丘脑神经肽 Y (NPY) 的表达被下调以诱导脂肪组织的脂肪分解，并且骨组织交感神经张力被调低以促进成骨细胞的成骨活动 [4]。
最近对骨细胞中 β-肾上腺素能受体 (βAR) 信号传导的解剖学、药理学和遗传学研究揭示了该通道为神经中枢和骨骼组织之间的主要联系之一。[5] 交感神经系统通过关键神经递质去甲肾上腺素 (NE) 与血管周细胞和平滑肌细胞交流，从而调节血管收缩和舒张。通过抑制骨组织中微血管的去甲肾上腺素的交感神经活动，可增强骨形成过程。[5] 这对于骨骼内环境稳定非常重要。正常骨组织骨吸收和骨形成是耦合和平衡的，以保持稳定的骨量和矿物质密度。
一般认为，骨质疏松、骨性关节炎、腰痛的病因、遗传背景和病理过程有很大不同；然而，新的证据表明，这些病理过程都与骨骼内感受密切相关，尤其是在骨痛的情况下[2, 3]。
骨组织中的神经分布密度随着年龄的增长而降低。[7] 衰老相关的骨骼感觉神经减少可能导致骨质减少和骨质疏松症。[8] 与正常骨骼相比，在腰痛患者的椎体终板区域、骨性关节炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎患者的软骨下骨区域可以观察到由于过度破骨细胞骨吸收而导致的典型多孔结构。[4] 炎症过程中 PGE2 过度表达导致过度骨吸收，通过激活 EP4 诱导感觉神经超敏反应而引起疼痛；而过多的破骨细胞活动分泌 Netrin-1 以诱导新的感觉神经支配进入骨吸收区域而加重疼痛。这种病理过程被认为是导致腰痛、骨性关节炎疼痛和其他骨痛的主要原因。[4]
作为一种治疗干预，恢复骨骼组织中 PGE2 的生理水平可激活骨骼内感受以诱导成骨细胞骨形成，例如，缓解腰痛、减少椎骨终板孔隙率和改变疾病进展。[4] 维持生理水平PGE2非常重要。过度抑制PGE2可能缓解疼痛，但是无助于骨组织显微结构和力学环境的重建。
骨骼内感受在骨生物材料研究中也起着至关重要的作用。生物材料植入骨骼组织之后，所有材料都会引发局部组织轻度炎症反应、生物降解、血管和神经生成。金属植入物释放的一些金属阳离子，如 Mg2+、Zn2+ 和 Cu2+，可与巨噬细胞相互作用产生 PGE2，通过 EP4 激活感觉神经，从而通过下丘脑调节通路导致骨形成[9]。然而，某些金属植入物释放的金属离子，例如 Co2+ 和 Cr3+ 可能会增加炎症因子的释放并引起疼痛、假瘤形成和骨吸收。[2, 10]
迄今为止，在骨组织植入性生物材料广泛使用的情况下，中枢神经系统对生物材料相关骨骼组织再生的调控知之甚少。此类数据很难从常规体外实验中使用细胞系或从身体分离的原代细胞培养而获得，因为体外培养的细胞不再受中枢神经的调节和控制。因此生物材料研究中使用动物模型的重要性得以体现。生物材料植入后的神经调控和组织再生研究很难用其它方法替代。
骨骼内感受是骨研究的新兴领域，涵盖了中枢神经系统对骨骼调控的诸多方面。感觉神经-下丘脑-交感神经调控只是其中的通道之一。我们对大脑和骨骼组织之间的交流仍然知之甚少。[2，11] 尽管如此，两个看似无关的器官之间的交流实际上对于维持我们身体的内环境稳定至关重要。[11] 我们需要进一步开展该领域的研究以更深入地了解其潜在机制，并将研究成果转化为临床应用。
图1、健康和骨骼疾病中的骨骼内感受系统。健康状态下，当骨量减少时，成骨细胞和骨细胞释放PGE2，激活感觉神经上的EP4受体，上行信号从骨组织经感觉神经、背根神经节、脊髓背浅角传至中枢神经系统（绿色箭头） ),，特别是在下丘脑中。经过神经中枢处理后，下行信号通过神经内分泌调节 神经肽Y（NPY） 和交感神经系统（蓝色箭头，去甲肾上腺素，NE）调节骨和脂肪代谢。含有 Mg2+、Zn2+ 和 Cu2+ 的骨植入也通过 PGE2/EP4 途径激活成骨作用。NPY 的下调导致前成骨细胞分化为成骨细胞和骨形成，而不是分化为脂肪细胞以生长脂肪组织。在腰痛和骨关节炎等骨退行性疾病中，PGE2 的过度表达会通过破骨细胞分泌的 Netrin1 导致血管生成和神经支配，并通过激活 EP4（橙色箭头）导致感觉神经超敏而引起的疼痛。
参考文献
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夏志道博士现任英国斯旺西大学医学院再生医学高级讲师和英国牛津布鲁克斯大学副教授。《Biomaterials Translational》杂志副主编。2005年获牛津大学博士学位。在英国牛津大学先后担任访问学者、研究员、高级研究员，博士生导师等职务。2010年起到英国英国斯旺西大学医学院担任终身教职。2016年在英国牛津布鲁克斯大学任副教授。主要从事康复医学以及骨组织再生等研究，在骨组织再生、生物材料与宿主界面组织和细胞的相互作用及间充质干细胞的应用等领域具有丰富经验。发表论文、出版专著和会议摘要等160余篇。其中包括被SCI收录50多篇；获欧洲科学基金会奖励，欧洲钙化组织学会年会奖励，湖北省科技进步三等奖1项，海南省科技进步一等奖1项，嘉兴红船杯一等奖；其成果“3D打印可降解人工骨”项目已申请全球发明专利，并完成中试，成功融资进入产业化阶段。由英国威尔士政府支持的“微囊包载药物缓释”项目核心技术已申请获得美国和欧盟发明专利，并成功转让
Biomaterials Translational Forum：Skeletal Interoception Regulation in Bone Homeostasis and Disorders
会议时间：12月4日（周日）21：00-23：00 （北京时间）
网上会议ZOOM号：8266570519，会议密码718288
Biomaterials Translational Forum
2022-03
Skeletal Interoception Regulation in Bone Homeostasis and Disorders
04 December 2022, Sunday
14:00-16:00 (London); 9:00-11:00 (NewYork); 21:00-23:00 (Beijing)
Meeting ID: 826 657 0519
Passcode: 718288
Join by SIP: 8266570519@zoomcrc.com
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Biomaterials Translational《生物材料转化电子杂志》（英文）是由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管、中华医学会主办、中华医学电子音像出版社出版、中华医学电子音像出版社有限责任公司与华中科技大学同济医学院附属协和医院共同创办的杂志。Biomaterials Translational致力于生物材料和转化医学相关方面所有的研究，包括：生物材料科学最新进展，生物材料的结构、构建以及生物学特征，生物材料转化医学方面的研究等。
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