精准肿瘤学时代溶瘤病毒的治疗潜力

引言

    近年来，溶瘤病毒（OV）疗法已被证明是一种有效的靶向癌症治疗方法，提供了一种不对周围健康组织造成损害的治疗途径。OV 不仅会导致直接溶瘤，而且还会放大先天性和适应性免疫反应，从而产生长期的抗肿瘤免疫力。基因工程OV已成为增强抗肿瘤免疫力、安全性、有效性以及靶向递送的常见有前途的策略。各种OV的研究已通过I-III期临床试验研究完成。此外，聚合物链、脂质体、水凝胶和细胞载体等有机材料载体平台的使用在OVs的潜在靶向递送中发挥了至关重要的作用。然而，溶瘤病毒疗法面临的一个关键挑战是接种疫苗的患者的抗病毒免疫反应，这可能导致病毒清除，从而限制了 OV 的整体治疗效果。因此，广泛的研究工作旨在设计新的 OV，以提高其功效、安全性、肿瘤特异性靶向、病毒递送和抗肿瘤免疫逃避。

正文

1. 溶瘤病毒的机制和合理设计

    OV 利用多种机制优先进入癌细胞并在其中复制。许多OV对癌细胞表面不规则过度表达的表面受体具有天然趋向性，例如CD46、CD54、CD55、CD155、层粘连蛋白、整合素α2β1等。OV可以利用并识别这些受体进入目标癌细胞，如表1所示。

表1、OV利用并识别特定受体进入目标癌细胞。

    此外，OVs利用异常信号通路，可以在抗病毒通路存在缺陷的肿瘤细胞中复制。癌细胞通过操纵细胞转录和信号传导途径来促进其生存、增殖和转移。此外，肿瘤中的细胞周期和细胞增殖可能会被癌基因和肿瘤抑制基因的缺陷破坏，这使得 OV 在癌细胞中存活更长时间。更值得注意的是，OV不仅能裂解癌细胞，导致肿瘤消退，还能同时产生和刺激抗肿瘤免疫力，从而根除疾病并预防复发。图1显示OV的抗肿瘤活性与涉及炎症过程和免疫原性细胞死亡的多种机制相关。

图1、OV的抗肿瘤活性相关机制。

2.  通过基因工程改进溶瘤病毒的策略

    操纵病毒基因组已成为将OV应用于癌症免疫治疗的常见策略（如表2所示）。我们可以对OV进行基因改造，利用免疫刺激元件增强抗肿瘤免疫力，并提高OV的安全性、有效性和靶向递送性。此外，OV 可以通过基因工程选择性地靶向癌细胞表面的独特受体，从而避免健康细胞的损伤。

表2、操纵病毒基因组常见策略。

    病毒颗粒作为基因传递载体和 OV 广泛用于癌症治疗。基于病毒的基因递送载体可用于治疗性遗传物质的靶向转移，例如肿瘤抑制基因、肿瘤相关抗原、小干扰 RNA、促炎因子、免疫检查点抑制剂和抗血管生成蛋白。此外，包括许多病毒家族在内的 OV 通常会进行额外修饰，以提高治疗效率并诱导抗癌免疫反应。在癌症治疗的临床试验中，常用逆转录病毒（包括慢病毒）、腺病毒和痘病毒载体。其他病毒载体如HSV、腺相关病毒、麻疹病毒、VSV、脊髓灰质炎病毒等也可在临床试验中发现。

4. 溶瘤病毒的临床试验及应用

    包括溶瘤癌症治疗在内的新型医学方法在广泛使用或在人群中实施之前不可避免地需要有效的测试来分析其能力。通常，各种OV的临床试验会检查其安全性、毒性、有效性、不良反应、最大耐受剂量、生物标志物、抗肿瘤机制和免疫反应。这些实验可以将有效且安全的修饰病毒用于癌症患者，从而减少脱靶递送、减少的正常细胞裂解率和其他的副作用。此外，我们还可以了解患者的实际剂量以及药物对癌细胞的作用机制以及针对 OV 治疗的免疫系统。这里我们总结一下近年来各种OV在不同阶段的临床试验。它们将展示临床过程的早期阶段，以及病毒对多种癌症类型的功效。相关III期临床试验如表3所示。

表3、各种OV相关的III期临床试验。

5. 提高溶瘤病毒递送特异性的各种方法

    近年来，病毒递送在生物医学领域的临床前和临床试验中发挥了至关重要的作用并受到广泛关注。由于病毒的特殊性质，包括在细胞环境中良好的生物相容性和生物降解性以及最小的毒性，病毒已被用作药物、基因和活性化合物的生物载体。因此，病毒递送平台如今在许多治疗应用中得到开发和发展，例如疫苗、基因疗法、免疫疗法、癌症疗法、抗微生物疗法、心血管疗法、成像和治疗诊断学。特别是，OV递送提供了有效的抗肿瘤治疗和免疫病毒治疗，具有高安全性、特异性、选择性和有效性的潜在优势。另一方面，由于生物利用度的限制，设计溶瘤病毒递送系统仍然是一个巨大的挑战，并且正在接受检验。OVs的系统给药通常会引发强烈的宿主免疫反应，导致病毒失活和清除，并通过在血液中产生中和抗体来削弱抗肿瘤治疗效果。为了解决这些问题，引入了以下几种方法：

5.1 OV封装方法：OV 的封装展示了一种促进针对免疫系统的细胞施用的新替代策略。过去几年中，与用于癌症治疗的 OV 封装方法相对应的大量生物医学研究工作已被逐步报道。具体包括生物活性聚合物封装、脂质体封装、纳米水凝胶等。有代表性的封装策略如下图2所示：

图2、各种OV封装策略。

图3、基于各种载体细胞的递送方法。

展望

    OVs利用广泛的机制优先感染和破坏癌细胞，包括在癌细胞中引起直接溶瘤的特异性复制，诱导和刺激免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫，以及通过工程OVs感染肿瘤相关血管内皮细胞而破坏肿瘤血管，导致肿瘤坏死和免疫细胞浸润。基因方面，工程OVs已成为增强抗肿瘤免疫、安全性、有效性和靶向传递的常用策略。在工程化OV作为抗肿瘤药物的领域，溶瘤病毒治疗的主要挑战是由于宿主对抗病毒免疫的免疫反应而导致的病毒的快速清除，这是宿主细胞各种物理和免疫防御机制的主要结果，这些机制能够灭活和消除病毒。操纵宿主免疫系统以减少抗病毒反应和病毒清除，同时促进免疫介导的肿瘤破坏，是有效溶瘤病毒治疗的关键。因此，系统递送载体的设计具有重要意义。为了提高临床前和临床环境中的病毒给药效率，目前已经开发了许多载体策略，例如，将OVs包封在聚合物支架、纳米颗粒、脂质体、细胞外载体、纳米水凝胶和载体细胞中。基因工程和靶向给药平台的最新进展将为OVs提供更多的机会，增强其抗肿瘤免疫能力，安全性和有效性，用于癌症治疗，并克服临床挑战。

作者介绍

王倩，国际生物有机化学界著名学者，美国南卡罗莱纳大学杰出教授。迄今为止，在Nature，Angew. Chem.，Biomaterials，JACS，Chembiochem，Chem. Commun.等国际权威学术期刊发表论文200余篇。主要研究方向为：

（1） 通过蛋白及蛋白纳米粒子与聚合物的自组装来开发新型生物材料。

（2） 生物纳米材料在器官再生及组织工程方面的应用。

（3） 抗癌药物的靶向输送及可控释放。

（4） 利用合成化学开发新型生物探针。

   王倩课题组在世界上首次提出了生物纳米颗粒及其自组装体系在生物医学工程领域的应用，并开发了一系列可用于高效，可控制备生物纳米颗粒的植物病毒纳米颗粒体系及化学反应。

该文章以题为“Therapeutic potential of oncolytic viruses in the era of precision oncology” 发表在国际期刊Biomaterials Translational。

How to cite this article:

Monchupa Kingsak；Thongpon Meethong；Jinnawat Jongkhumkrong；Li Cai；Qian Wang. Therapeutic potential of oncolytic viruses in the era of precision oncology. Biomater Transl. 2023, 4(2), 67-84.

论文链接：

http://www.biomat-trans.com/EN/10.12336/biomatertransl.2023.02.003