过去几年来人类在分子和医学遗传学方面取得的惊人进步,使越来越多的人类疾病通过以对疾病遗传原因进行直接纠正的方法得到有效的治疗甚至是治愈。与许多高度复杂的生物技术类似,基因治疗概念的诞生、科学原理的阐述以及最终在临床上大规模的应用,已不知不觉过去了几十年。目前的基因治疗领域已经经历了早期的过渡阶段,现阶段正在扩大疾病治疗目标,正发展成为以目标基因为基础的治疗。
免疫缺陷
严重联合免疫缺陷(SCID)的儿童免疫缺陷疾病,其特征是因免疫系统发育缺陷导致儿童容易受到威胁生命的感染。现有的治疗方式包括骨髓移植、严格隔离、抗生素等,但是在很多情况下治疗并不足以保护患儿免受严重的感染和死亡。
这种疾病的基因治疗是将两种不同基因的正常拷贝通过一种失活的基因转移载体导入患者的骨髓干细胞中而实现的。值得注意的是,罹患这种疾病的儿童在临床治疗后表现出惊人的好转,包括在没有感染的情况下患者不再需要进行终身隔离、能够自由上学并和同学们一起玩。正如在《基因兴奋剂与竞技运动》第一版中所描述的那样,患其中一种遗传缺陷的患儿(X-SCID)在基因转移操作后表现出一种非常严重的负面效应,如5 名患儿因此引发了致命的白血病。
相比之下,另一种基因遗传缺陷的SCID 患者(ADA-SCID)没有表现出上述严重的不良反应,他们的免疫功能得到了完全的校正。以上两种不同遗传缺陷的SCID患者中一些接受治疗的儿童得到了非常有效的治疗,目前他们已健康并且正常地生活超过了10 年。因此,对某些类型的免疫缺陷疾病的基因治疗将非常有可能很快成为配备有家庭所需先进的研究和临床设施的社区“护理标准”。最近,有报道证明基因治疗对另一种免疫缺陷疾病Wiskott-Aldrich 综合征的治疗有较好效果。这种治疗是通过将缺陷基因的正常拷贝导入患者的造血干细胞而实现,从目前结果来看可以将这种方法广泛应用于其他免疫疾病治疗中。
失明
最令人震惊的基因治疗成果也许是对能最终导致孩子完全失明的视网膜退行性疾病的成功治疗。上述遗传性疾病之一Leber 氏先天性失明症,是因视网膜感光细胞正常功能所需基因的表达缺陷引发的。由于可容易地将校正基因特异地直接注射到视网膜,因此视网膜疾病被认为是基因治疗非常有吸引力的靶标。因为Leber 氏先天性失明症的缺陷基因已被确定、分离并引入病毒转移载体和一个类似的狗动物模型,在该模型中成功地恢复了盲犬的视力,并有效防止了模型动物的额外视网膜变性发展,所以Leber 氏先天性失明症也是基因治疗的靶标之一。
在人类患者身上可以以完全相同的步骤进行此类疾病的基因治疗。对这些患者进行基因治疗是通过将携带校正基因的病毒载体直接注射到受影响的视网膜区域———这在眼科临床是一种常见且相对常规的操作程序———结果这些功能性失明患者的视力得到了惊人的恢复并获得了免受视网膜细胞进一步变性的保护,从而达到了挽救大面积视网膜的目的。目前,迫切需要美国监管当局对这一临床操作和病毒载体进行批准和许可。因此,基因治疗开创了一种全新的预防多种原因导致的失明症的有效方法。
血友病
血友病是一组遗传性出血性疾病,它是由于血液中某些凝血因子的缺乏而引发的严重凝血功能障碍,常常导致患者关节损伤、中风及严重的神经损伤等。通过使用凝血蛋白纯品,如凝血因子Ⅷ(经典的A 型血友病)、凝血因子因子Ⅸ(血友病B,圣诞节病)及其他一些蛋白质,对血友病的治疗还是相对有效的。然而,虽然这些治疗有些效果,但是并不完美,也不能防止所有的自发性出血。而且,这种治疗不仅非常昂贵,而且需要终身给予,并且由于大量凝血蛋白制剂在生产过程中存在HIV 病毒污染的可能,在20 世纪80 年代曾导致大量血友病患者无辜地染上了艾滋病。通过基因治疗纠正血友病患者凝血因子的缺陷将避免以上很多问题的发生。
最新治疗血友病的基因疗法,所采取的形式是将携带正常凝血因子Ⅸ基因的病毒载体直接注射到B 型血友病患者的血液循环中。进入肝脏的病毒颗粒能够在肝细胞中表达正常的凝血因子Ⅸ基因,产生的凝血因子Ⅸ蛋白分泌到血液中,恢复患者的凝血功能。接受治疗的患者都表现出凝血因子水平的稳定恢复及自发性出血的急剧减少。其他形式的血友病,如较常见的经典血友病A 和循环因子缺乏引起的其他疾病可能也适合类似形式的基因治疗。
白血病
恶性肿瘤的基因治疗始终是基因治疗的最大目标之一。由于多方面的原因,癌症对于以基因为基础的治疗方式或者其他任何形式的治疗方式而言都是一种非常困难的疾病。即使是从同一器官产生的肿瘤,现实情况中引发癌症的分子缺陷却千差万别。例如,现已证明有非常多的突变能驱动正常肺细胞发生致癌性变化从而演变成肺癌细胞、正常结肠细胞转变成结肠癌细胞,这两种癌症都需要用毒性很强的化学药物或放射性治疗方法进行治疗。随着遗传学和个体医疗技术的迅猛发展,在不久的将来,如果对驱动每种正常细胞癌变的特定遗传改变有了更深入了解,那么针对这种个别癌症的治疗将会更加有效。然而,除了少数例外,目前尚不存在这样的普适性治疗方案。
一个非常值得注意的例外是最近通过使用嵌合T 细胞抗原受体(CAR 疗法)成功治疗某些种类的血液恶性肿瘤(如白血病)的例子。在这种治疗中,患者自身的免疫T 细胞从血液中被提取出来,然后通过某种遗传修饰使这些T 细胞识别恶性细胞表面的某种抗原以达到治疗目的。被修饰的T 细胞大量繁殖,然后被导入患者血循环系统中去寻找并识别结合恶性的白血病细胞。这种结合使T 细胞被激活并进而杀死恶性细胞。早期的治疗结果在有些白血病患者身上显示出巨大的潜力。但是还需要开展更多的工作以搞清楚为什么这种治疗在某些患者身上非常有效但是在其他患者身上却无效。同时,有一个共识就是这种遗传-免疫学治疗方法不仅对恶性血液病而且对肺癌、结肠癌、乳腺癌及前列腺癌等所谓的“实体瘤”而言很有可能成为主要的新技术。由于癌症毕竟是一种基因表达受阻引发的疾病,也难怪这种遗传攻击形式的基因治疗可能在肿瘤治疗中找到自己的一席之地。
神经系统疾病
人的大脑肯定是宇宙间最为复杂的结构,关于它的正常功能或疾病,人们还知之甚少。中枢神经系统的退行性或发育性疾病尤其难以治疗。然而,过去几年来我们还是共同目睹了神经系统疾病基因治疗的重要进展。尽管最常见的中枢神经系统疾病,如帕金森病,一直是大脑基因治疗实践最合适的目标,但是该病定义不清的遗传缺陷使得临床上很难设计出合适的遗传工具用于治疗。然而,由于代谢酶缺陷产生的毒性细胞产物累积而引发的一类神经退行性疾病因其缺陷性质被了解得很透彻以及替换代谢酶相对比较容易,从而使该类疾病成为基因治疗非常有吸引力的靶标。这些疾病一般被归类为“溶酶体贮积病”,其病因是因为这些负责每一个细胞正常代谢并使细胞蛋白、脂肪酸和碳水化合物组分更新的被称为溶酶体的小结构分子不能正常行使其上述功能,结果是很多罹患这类疾病的患者其体内溶酶体与不能被机体代谢和排泄而不断积累的细胞物质一道贮积下来。在大脑中,这种贮积物质的积累通常导致严重的神经破坏,往往还伴随大脑中绝缘材料(髓鞘)发生障碍,从而导致患者反应迟缓甚至死亡。最近,基因治疗方法已被报道用来防止包括肾上腺脑白质营养不良(adrenoleucodystrophy,ALD) 和异染性脑白质营养不良(metachromaticleucodystrophy, MLD)等几种疾病的溶酶体贮积。
在这些疾病治疗中,患者的造血干细胞被分离,在实验室将靶基因的正常拷贝导入细胞,然后将该校正细胞回输到患者血循环中。这些细胞随着血液循环到达骨髓,然后生成的正常细胞不仅能够产生必需的酶,而且还可以迁移到大脑,和大脑中那些被积累物质破坏的细胞接触、恢复它们的正常代谢使之从脑细胞中代谢并清除。目前,这些治疗尚处于实验阶段,但早期结果已清楚地表明神经系统疾病的发病明显延迟,甚至被阻止,或至少病情比较稳定。溶酶体贮积病中的许多其他类型似乎也是适合这种疗法的。而其他种类的大脑疾病,如帕金森病和阿尔茨海默病的治疗虽然还未发展到与治疗溶酶体贮积症相似的程度,但也有了非常大的进展。
本文摘编自〔加〕A．J．施耐德〔美〕T．弗里德曼著《基因兴奋剂与竞技运动》，图片来自于网络。
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