神经系统在癌症生物学中发挥关键作用，肿瘤内神经密度与癌症转移密切相关。然而，神经元如何影响癌症进展以及神经与癌细胞之间的交互机制尚不明确。此前研究显示，癌症的发展高度依赖神经支配，但神经介导的癌细胞侵袭路径仍待揭示。
2025年6月25日，南阿拉巴马大学生物化学与分子生物学系格雷戈里·胡佛、希拉·吉尔伯特、奥利维亚·柯利（共同第一作者），联合休斯顿大学健康科学中心古斯塔沃·阿亚拉及南阿拉巴马大学西蒙·格雷莱特等研究团队，在《Nature》发表题为“Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis”的研究论文。该研究首次揭示：在癌症转移过程中，神经元可通过线粒体转移增强癌细胞的代谢可塑性。获得神经元线粒体的癌细胞在播散后更易在远处器官富集，显著提升其转移能力。
神经去支配抑制肿瘤生物能量学与生长
研究人员通过A型肉毒杆菌毒素（BoNT/A）对小鼠乳腺癌模型进行神经去支配干预，系统评估其对肿瘤的影响：
- 代谢活动下调：去神经支配后，癌细胞整体代谢水平降低，三羧酸循环相关过程显著减弱。
- 抑制肿瘤进展：肿瘤生长速度减缓，侵袭性病变发生率明显下降。
- 减少线粒体负荷：临床样本分析证实，神经去支配可有效降低癌细胞内的线粒体数量。
癌细胞促进神经元线粒体增殖与转移
为解析癌细胞对神经依赖的代谢机制，研究团队构建了体外神经-癌共培养模型，发现以下关键现象：
- 神经元分化与线粒体扩增：癌细胞诱导神经干细胞向神经元分化，并显著增加神经元线粒体质量及mtDNA拷贝数。
- 癌细胞呼吸功能增强：共培养条件下，癌细胞的基础和最大呼吸能力均上升。
- 线粒体跨细胞转移：利用eGFP标记神经元线粒体，结合共聚焦显微镜与流式检测，证实线粒体通过隧道纳米管转移至癌细胞，形成双阳性细胞群体。
- 功能性恢复验证：mtDNA缺失的癌细胞在接收神经元线粒体后，恢复线粒体结构、呼吸功能、ATP生成能力及增殖活性。
- 体内证据支持：人前列腺癌组织及小鼠移植模型均检测到癌细胞内线粒体负荷升高或存在供体来源的eGFP信号，证明该转移机制在体内普遍存在。
MitoTRACER：追踪线粒体转移与受体细胞命运
为长期追踪线粒体转移对癌细胞行为的影响，研究团队开发MitoTRACER遗传报告系统，实现对接受线粒体的癌细胞精准标记与谱系追踪：
- 永久荧光标记：系统通过红-绿荧光转换机制，永久标识获得神经源性线粒体的癌细胞。
- 动态过程可视化：延时成像揭示线粒体转移具有剂量和时间依赖性。
- 功能强化效应：获得线粒体的癌细胞表现出更强的干性潜能、呼吸能力、ATP与谷胱甘肽（GSH）水平，并对氧化应激和剪切力更具抵抗力。
- 转移潜能提升：体内实验显示，这类细胞具有更高的转移能力。
- 转移灶选择性富集：谱系追踪表明，携带神经源性线粒体的癌细胞在肺、脑等转移部位显著富集，尤其在脑转移瘤中比例更高。
结论与展望
本研究从代谢层面揭示了神经-癌交互的新机制——神经元向癌细胞转移线粒体，赋予后者更强的生存优势和转移潜力。这一发现为理解癌症远端转移提供了全新视角。
神经元因其富含高效能线粒体，可能成为癌细胞理想的能量供体。未来研究需进一步明确：这种促转移效应主要源于神经元线粒体本身的高代谢效率，还是其高频转移特性所致。靶向阻断神经-癌线粒体传递通路，有望成为预防癌症转移的新型治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09176-8
