以下文章整理自美国新闻网站“https://www.nature.com”的一篇文章“Why rings of RNA could be the next blockbuster drug?"由于全文内容约5000字，为方便各位老师阅读，分为上下两期分别发放，本篇为第二部分。点击查看第一部分
关于 circRNA 会不会引起免疫反应，还没有定论。
如果能去掉多余的 RNA 分子，就能让 circRNA 不会惹恼免疫系统，这样就能提高它们治疗病人的效果。哥本哈根的 Aloop Therapeutics 的联合CEO Thomas Kirkegaard Jensen 说，这对于想要做出一种能用一辈子的治疗方法来说很重要，他们的公司想用 circRNA 来治罕见的遗传病。
“我们要考虑所有可能让免疫系统敏感的因素，并尽量避免它们，”他说。
但是关于 circRNA 对免疫系统有没有影响，不同的人有不同的说法。上海生化与细胞所的 RNA 生物学家陈玲玲说，“这要看你怎么做 circRNA。”她和她的同事在 2021 年发表了一篇论文，说自剪接分子会让 RNA 折得不好，形成不规则的圈，这样就会惹恼免疫系统。
但是差不多同时，德国吉森大学 (Justus Liebig University of Giessen) 的 RNA 生物化学家 Oliver Rossbach 和他的同事说，其实是有杂质混进去了，如果把它们清理干净，就不会有什么问题。“它必须非常干净，”Rossbach 说。
不过有时候，免疫反应也是好事。比如做疫苗 —— 不管是治癌症还是传染病 —— 如果能激活免疫系统，就能让身体产生抗体和 T 细胞。北京大学基因编辑科学家魏文胜和他的同事就用 circRNA 做了一种新冠肺炎 (COVID-19) 的疫苗，发现了这一点。
他们在小鼠和猴子身上做了实验，发现 circRNA 疫苗能让身体产生比用同样类型改过的 mRNA 做出来的已经上市的 COVID-19 疫苗更多、更厉害的能杀死新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的抗体，并且还能激活更强大的 T 细胞。而且，circRNA 疫苗还有一个好处，就是不用放冰箱里也不会坏，这样就不用担心运输和保存的问题。
魏文胜创办了一家公司，叫 Therorna，在北京，现在正在用这种疫苗给人做试验。这个试验应该是第一个用人造 circRNA 药物给人治病的试验。明年可能还会有其他几个试验开始做，比如苏州 CureMed 的一种癌症药物，它用 circRNA 编码了一种能刺激免疫系统的分子，叫做白细胞介素-12。
Orna 也在准备在 2024 年开始做试验，用一种 circRNA 让免疫细胞去打血癌。在 5 月份的一个会议上，Orna 的科学家们说，这种 circRNA 药物就算用量很小，也能把白血病小鼠身上的肿瘤全都消灭掉，而且不用像现在大部分免疫治疗那样，要先做复杂的细胞工程或者用很多药物。
不过有时候，免疫反应也是好事。比如做疫苗 —— 不管是治癌症还是传染病 —— 如果能激活免疫系统，就能让身体产生抗体和 T 细胞。北京大学基因编辑科学家魏文胜和他的同事就用 circRNA 做了一种新冠肺炎 (COVID-19) 的疫苗，发现了这一点。
他们在小鼠和猴子身上做了实验，发现 circRNA 疫苗能让身体产生比用同样类型改过的 mRNA 做出来的已经上市的 COVID-19 疫苗更多、更厉害的能杀死新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的抗体，并且还能激活更强大的 T 细胞。而且，circRNA 疫苗还有一个好处，就是不用放冰箱里也不会坏，这样就不用担心运输和保存的问题。
魏文胜创办了一家公司，叫 Therorna，在北京，现在正在用这种疫苗给人做试验。这个试验应该是第一个用人造 circRNA 药物给人治病的试验。明年可能还会有其他几个试验开始做，比如苏州 CureMed 的一种癌症药物，它用 circRNA 编码了一种能刺激免疫系统的分子，叫做白细胞介素-12。
Orna 也在准备在 2024 年开始做试验，用一种 circRNA 让免疫细胞去打血癌。在 5 月份的一个会议上，Orna 的科学家们说，这种 circRNA 药物就算用量很小，也能把白血病小鼠身上的肿瘤全都消灭掉，而且不用像现在大部分免疫治疗那样，要先做复杂的细胞工程或者用很多药物。
合成的 circRNA 不只能编码治病的蛋白质。它们还能折成不同的形状，像抗体一样，直接和目标分子结合，做出一种叫做适配体的药物。它们还能抓住和隔离各种调节分子，把它们从细胞里清除掉。
它们还能当作“反义剂”，和基因转录物结合，阻止或改变它们的表达。还有，它们还能当作 RNA 编辑的指导分子，让专门的酶去修正有问题的疾病基因转录物。所有这些用途都有很多初创公司在研究。
但是最多的投资还是在蛋白质表达方面，早期的研究和开发主要是找提高 circRNA 生产效率的方法。“如果你优化得好，它就会更牢靠，”上海合作伙伴计算生物学研究所的 RNA 生物学家、CirCode 的联合创始人王泽峰说。
对于大部分研究团队来说，这个过程要从 IRES 开始。比如，在去年发表的一项研究中，常老师和他的同事系统地测试了几十种来自不同病毒的 IRES 分子，发现了很多比科学界常用的分子能让蛋白质表达得更好的分子。他们还微调了其他几个设计要素，成功地让 circRNA 的生产力提高了好几百倍，让蛋白质水平持续了好几天。
“这些改进是可以叠加的，”常老师说。“它们就像是一层一层堆起来的。”
但是进展也不是一帆风顺 —— 随着这个领域越来越成熟，它也遇到了一些成长的问题。
6 月份，有关 Laronde 的数据有问题的消息传出来了，这是这个领域里最有钱的初创公司之一。这家在马萨诸塞州萨默维尔市的公司被迫放弃了它最先进的一个药物项目。
根据 Laronde 的 CEO John Mendlein 的说法，这些问题“不能说明公司现在怎么样，也不能说明科学或人员怎么样”。不过，这件事还是让一些人对 circRNA 的前景产生了怀疑。
而且圆圈和线条也不是做基于 RNA 的治疗药物的唯一方法。很多研究人员认为，要想把合成 RNA 变成治很多慢性病的好药，还需要更持久的技术，比如能在细胞里自己复制的自增殖 RNA。
但是现在在马萨诸塞州剑桥市布里格姆总医院基因和细胞治疗研究所当 RNA 治疗主任的 Wesselhoeft 仍然对圆形分子很有信心。即使线性 mRNA 疫苗已经很成功了，他觉得 circRNA 才是未来。“它将成为 RNA 治疗技术的首选”他说。
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