成纤维细胞生长因子（FGFs）及其受体（FGFRs）可调节细胞的存活和增殖，介导关键的生理功能如组织和代谢体内平衡、内分泌功能和伤口修复等。FGFR信号通路异常与多种肿瘤的发生、发展、抗癌治疗的耐药产生等有关联，多项研究提出FGFR信号通路异常是多种肿瘤的潜在治疗靶点。早期临床研究发现FGFR靶向疗法对一些FGFR2或FGFR3易位的胆管癌有疗效，后续临床研究结果值得期待[1]。
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）一线治疗（吉西他滨+顺铂）的缓解率为26%，患者5年生存率＜5%。晚期患者在一线化疗后复发，缺乏治疗选择且预后差。FGFR2易位作为最常见的FGFR变异之一，在肝内胆管癌（intrahepatic CCA，iCCA）中的发生率约为13%。近年来FGFR2融合在超过20%的iCCA患者中发现，被认为是一个潜在的治疗靶标。
目前已上市的多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂中部分涵盖FGFR靶点，更多选择性靶向FGFR的小分子抑制剂正在研发中。研发进度排名靠前的有Johnson & Johnson的Erdafitinib、AstraZeneca的AZD-4547以及ArQule公司的ARQ-087。今年ASCO会议中公布了多种选择性FGFR抑制剂在各种实体瘤包括胆管癌中的研究进展。部分结果汇总如下：
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1. ARQ-087
从摘要4017披露可见，ARQ-087治疗FGFR2融合的iCCA患者疗效更好，ORR达到21%，相对FGFR扩增或突变则疗效较差。该研究采用NGS和FISH方法分析了此部分患者的基因表型，NGS分型发现疾病控制的患者集中在FGFR2-BICC1、FGFR2-KIAA1217、FGFR2-SH3GLB三种FGFR2融合表型。
基于良好的II期研究数据，后续ARQ-087的III期研究登记号为NCT03230318，在今年7月份正式开展，将评估其用于FGFR2融合的、既往至少接受过一线全身治疗后进展的的晚期肝内胆管癌患者患者，计划入组100例，将在2020年9月收集结果。ARQ-087治疗iCCA已获得美国FDA的孤儿药资格认定，随着III期临床研究的推进，ArQule未来将可能寻求FDA突破性疗法的认定，以期尽早获批上市。
2. Erdafitinib
Erdafitinib在FIH I期临床研究中也纳入了部分胆管癌患者，今年ASCO特地公布了此亚组的研究数据。此研究设计比较复杂，分为四个部分：第一部分采用3+3剂量爬坡设计，涉及剂量包括0.5、2、4、6、9到12 mg，每21天一周期；第二三部分对RP2D及给药方式进一步探索；第四部分确定10 mg 7d on/7d off为扩展剂量，纳入胆管癌及其他肿瘤患者。在第二三四部分收集FGFR生物标志物数据。
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此研究共纳入11例FGFR改变的胆管癌患者，疗效如上图。Erdafitinib与ARQ-087相比似乎疗效更佳：ORR达27.3%，中位持续缓解时间长达11.4个月，疾病控制率54.4%。此临床研究设计方案特点在于在FIH阶段就开展生物标志物探索，提早进行有效人群筛选，同时采用“篮子”方案纳入多个瘤种，并计划探索erdafitinib获得性耐药机制。
目前erdafitinib已有9项临床研究正在全球范围进行中，评价其安全性及对肝癌、膀胱癌等多种肿瘤的疗效，其中中国已注册肝癌I期临床（CTR20160231），目前尚未开始招募。强生计划把此药物在2019年推向市场，并宣称该药的年销售额将不低于10亿美元。
3. Debio 1347
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摘要2500是Debiopharm的口头报道，公布了FGFR1-3抑制剂Debio 1347治疗实体瘤的I期临床结果，该研究采用“篮子”设计，共招募了FGFR1、2或3基因改变的57例实体瘤患者，评估Debio 1347的安全性及初步疗效，初步证实了Debio 1347具有可控的毒性，MTD未达，RP2D为每日80 mg。在FGFR改变肿瘤中显示潜在疗效。其中胆管癌患者6例，疗效如上图。
未来扩增组将针对如下肿瘤进行临床试验：FGFR3 mRNA高表达的尿路上皮癌，FGFR2 mRNA高表达的胃癌，FGFR1 mRNA高表达的食道鳞状细胞癌、以及FGFR易位或高扩增的其它实体瘤。
4. INCB054828
摘要TPS4145公布了INCB054828治疗FGFR2易位不可切除的胆管癌患者的II期临床研究设计。该研究目前正在招募患者中，初步分析结果预计将在2018年4月。
5. 总结
比较Erdafitinib、ARQ-087、Debio 1347及INCB054828的靶分子活性（如上），可见四个药物中仅Erdafitinib对FGFR4的靶向抑制性较强，其他三个药物对FGFR4的抑制性较FGFR1-3弱。四种药物所呈现的不良反应也不尽相同，均有高磷血症、口腔炎等，都没有非FGFR选择性多靶点激酶抑制剂的广谱不良反应[7]。
为了提高小分子抑制剂对FGFR4激酶域的选择性并进一步减少不良反应，特异性靶向FGFR4的抑制剂成为FGFR抑制剂研发方向之一。FGFR4主要调控肌细胞生成和肌肉再生，其表达具有组织特异性。与其他FGFR相比，FGFR4酪氨酸的磷酸化依赖于糖基化，并需要与其他活化的FGFR结合形成异位的磷酸聚合体进而激活。不同肿瘤中，FGFR4信号异常主要有以下三点：（1）FGFR4基因扩增或过转录所致FGFR4过表达；（2）FGFR4突变导致其活性持续激活；（3）癌细胞或者基质细胞中FGFR4的配体表达上调，导致其通过自分泌或旁分泌途径过度活化FGFR4信号通路。最近研究报道，FGFR4或其配体FGF19牵涉肝癌、乳腺癌、神经 胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌等多种癌症类型[5]。抑制FGFR4所介导的增殖信号，可能是治疗FGFR4信号异常的肿瘤有效手段。
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到目前为止，高效特异性靶向FGFR4的小分子抑制剂为数不多，主要用于治疗FGFR4信号过表达的肝癌，且没有FGFR4特异性的抑制剂通过FDA批准上市[7]。近日 Blueprint Medicines公布了其高选择性FGFR4抑制剂BLU-554的1期临床试验初步数据。该研究入组了77名其他治疗均失败的晚期肝癌患者，其中44例患者FGF 19（FGFR4配体）高表达（IHC+）。此44例患者接受BLU-554治疗后，总体有效率达16%，其中包括一名患者肿瘤完全缓解，有49%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，疾病控制率为68%。最常见的不良反应是腹泻、恶心呕吐、肝酶升高、乏力等，绝大多数为1-2级。最常见的较为严重的3-4级不良反应主要是：贫血、腹泻以及肝酶（ALT或AST）升高[6]。此积极数据结果初步验证了FGFR4特异性抑制剂的临床应用潜力和开发价值，更多此类药物数据将在近年内逐步披露。
参考文献
[1]. Advances and challenges intargeting FGFR signalling in cancer. Babina IS, Turner NC. [J]Nat Rev Cancer. 17, 318–332 (2017)
[2]. Preclinical Activity of ARQ087, a Novel Inhibitor Targeting FGFR Dysregulation. Hall TG et al. [J] PLoSOne. 2016 Sep 14; 11(9):e0162594.
[3]. Discovery and PharmacologicalCharacterization of JNJ-42756493 (Erdafitinib), a Functionally SelectiveSmall-Molecule FGFR Family Inhibitor. Perera TPS et al. [J] Mol Cancer Ther.2017 Jun; 16(6):1010-1020.
[4]. Preclinical characterization ofthe selective FGFR inhibitor INCB054828. Liu PC, et al. [J] Cancer Res, 2015,75: Abstract nr 771
[5]. Structural Analysis of theHuman Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Kinase. E. Lesca, et al. [J] J. Mol.Biol. (2014) 426, 3744–3756
[6]. Blueprint Medicines (BPMC)Updates On Phase 1 Clinical Trial of BLU-554 in Patients with AdvancedHepatocellular Carcinoma – Slideshow https://seekingalpha.com/article/4105794-blueprint-medicines-bpmc-updates-phase-1-clinical-trial-bluminus-554-patients-advanced
[7]. 靶向FGFR4的抗肿瘤药物研究进展伍代朝等 [J]肿瘤防治研究，2017,01(44),61-65
